Авиационный керосин при раке желудка

Авелумаб при раке желудка

Содержание

  • 1 Латинское название
  • 2 Фармакологическая группа
  • 3 Характеристика вещества
  • 4 Фармакология
  • 5 Применение
  • 6 Авелумаб: Противопоказания
  • 7 Применение при беременности и кормлении грудью
  • 8 Авелумаб: Побочные действия
  • 9 Взаимодействие
  • 10 Авелумаб: Способ применения и дозы
  • 11 Меры предосторожности
  • 12 Условия хранения
  • 13 Торговые наименования
  • 14 МКБ-10

Авелумаб представляет собой антитело к белку PD-L1. Авелумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG1лямбда, которое имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

PD-L1 может быть экспрессирован на опухолевых клетках и опухолепроникающих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, обнаруженное на Т-клетках и антигенпредставляющих клетках, подавляет активность цитотоксических Т-клеток, пролиферацию Т-клеток и продуцирование цитокинов. Авелумаб связывает PD-L1 и блокирует взаимодействие между PD-L1 и его рецепторами PD-1 и B7.1. Это взаимодействие блокирует ингибирующие эффекты PD-L1 на иммунный ответ, приводящее к восстановлению иммунных реакций, включая противоопухолевые иммунные ответы. Было также показано, что авелумаб индуцирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность in vitro. В сингенных опухолевых моделях мыши блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Фармакокинетика авелумаба изучалась у 1629 пациентов, получавших дозы от 1 до 20 мг/кг каждые 2 недели. Данные показали, что экспозиция авелумаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз 10-20 мг/кг каждые 2 недели. Стабильные концентрации авелумаба достигались через приблизительно 4-6 недель (2-3 цикла) дозирования, а системное накопление было приблизительно в 1,25 раза.

Геометрический средний объем распределения в стационарном состоянии после введения дозы 10 мг/кг, составлял 4,72 л.

Основным механизмом элиминации авелумаба является протеолитическая деградация. На основе популяционного фармакокинетического анализа у ​​пациентов с солидными опухолями общий системный клиренс составил 0,59 л/сут, а период полувыведения составил 6,1 дня у пациентов, получавших 10 мг/кг.

  • Авелумаб показан для лечения метастатической карциномы из клеток Меркеля у взрослых и детей старше.
  • Авелумаб показан для лечения распространенного или метастатического рака мочевого пузыря у пациентов, которые проявляют прогрессирование заболевания во время или после проведения платиносодержащей химиотерапии.

Авелумаб противопоказан при беременности и лактации.

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов, получающих авелумаб в исследовании JAVELIN Merkel 200 Trial (метастатическая карцинома из клеток Меркеля): утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, скелетно-мышечная боль, артралгия, понос, тошнота, запор, боль в животе, рвота, сыпь и зуд кожи, снижение аппетита, снижение веса, кашель, одышка, головокружение, головная боль, повышенное АД.

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов с распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря в исследовании JAVELIN Solid Tumor: тошнота, боль в животе, понос, запор, рвота, утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, лихорадка, инфекции мочевыводящих путей, снижение веса, скелетно-мышечная боль, одышка, кашель, сыпь и зуд кожи, повышенное АД/гипертонический криз.

Рекомендуемая доза авелумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Иммуно-опосредованный побочные реакции

Авелумаб может вызывать иммуно-опосредованные побочные реакции в том числе с летальным исходом. Среди них иммуно-опосредованный пневмонит, иммуно-опосредованный колит, иммуно-опосредованный гепатит, иммуно-опосредованные эндокринопатии и поражения почек.

Авелумаб может вызывать серьезные и опасные для жизни реакции, связанные с инфузией. Премедикация с антигистаминными препаратами и парацетамолом необходима перед первыми 4 инфузиями. Необходим мониторинг пациентов с признаками инфузионных реакций, включая пирексию, озноб, покраснение, гипотонию, одышку, боли в спине, боли в животе и крапивницу.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать и не встряхивать.

Бавенсио: флакон 200 мг/10 мл; Merck KGaA

Про фессиональное
решение
про блем
меланомы

  • Об Ассоциации
    • Документы
    • Банковские реквизиты
    • Правление
    • Координационный Совет
    • Члены ассоциации
  • Мероприятия
    • Календарь событий
    • План мероприятий 2020
  • Специалистам
    • Клинические рекомендации
    • Новости
    • Информация для специалистов
    • Видеоматериалы конференций
    • Публикации
  • Пациентам
    • Информация для пациентов
    • Новости для пациентов
  • Партнеры
  • Контакты
  • Войти


  • Специалистам
  • Информация для специалистов
  • Положительное заключение по вопросу о целесообразности регистрации авелумаба для лечения метастатической карциномы Меркеля

Г. Дармштадт, Германия, и г. Нью-Йорк, США, 21 июля 2017 года – компаниями Merck и Pfizer Inc. (индекс на Нью-Йоркской фондовой бирже: PFE ) сегодня объявлено о том, что Комитет по лекарственным средствам, предназначенным для применения у человека (CHMP) при Европейском Агентстве по Лекарственным Средствам порекомендовал зарегистрировать авелумаб* (БАВЕНЦИО) в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатической карциномой Меркеля (редким и агрессивным кожным злокачественным новообразованием). Европейской комиссией ( EC ) будут рассмотрены рекомендации CHMP ; решение ожидается в третьем квартале 2017 года.

Положительное мнение CHMP основано на результатах исследования JAVELIN Merkel 200, которое представляет собой международное многоцентровое открытое исследование II фазы в единственной группе, разделенное на 2 части:

· Часть A включала 88 пациентов с метастатической карциномой Меркеля, у которых произошло прогрессирование заболевания после по крайней мере одной линии химиотерапии, при этом у 59% пациентов сообщалось об одной предшествующей линии противоопухолевой терапии по поводу метастатической карциномы Меркеля (мКМ), и у 41% пациентов – о двух или более предшествующих линиях терапии. Поданные сведения охватывали минимум 18 месяцев наблюдения .

· Часть B на дату закрытия данных включала 39 пациентов с гистологически подтвержденной мКМ, которые ранее не получали системной терапии по поводу метастатического заболевания, при этом у 29 из них было завершены по крайней мере 12 недель наблюдения. Набор в Часть B этого исследования в настоящее время продолжается, в него планируется включить 112 ранее не получавших терапию пациентов.

Европейская комиссия ( EC ) ранее присвоила авелумабу (человеческому антителу к PD — L 1) статус орфанного препарата ( Orphan Drug Designation , ODD ) для лечения КМ. Для присвоения статуса орфанного препарата в EC лекарственное средство должно быть предназначено для терапии, профилактики или диагностики заболевания, представляющего собой угрозу для жизни либо вызывающего инвалидизацию, распространенность которого в Европейском союзе не превышает 5 случаев на 10000 человек.

Авелумаб был одобрен Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств ( FDA ) в рамках процедуры ускоренной регистрации для лечения взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 лет и старше с метастатической карциномой Меркеля (мКМ); в мае 2017 года он был зарегистрирован для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря, у которых произошло прогрессирование заболевания по время или после завершения химиотерапии на основе препаратов платины, либо с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии на основе препаратов платины [1]. Данное показание утверждено в рамках процедуры ускоренной регистрации на основании данных/критериев по частоте ответов со стороны опухоли и длительности ответов. Дальнейшая регистрация по данному показанию может быть обусловлена подтверждением и описанием клинической эффективности в дополнительных исследованиях.

Программа клинических разработок авелумаба, известная под названием JAVELIN , состоит из по крайней мере 30 клинических исследований, в которой были изучены более 6000 пациентов с более чем 15 различными типами опухолей. Помимо метастатической КМ, изученные злокачественные новообразования включают рак молочной железы, рак желудка / зоны пищеводно-желудочного перехода, рак головы и шеи, ходжкинскую лимфому, меланому, мезотелиому, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника, почечноклеточный рак и рак мочевого пузыря.

* Авелумаб не зарегистрирован ни по одному показанию ни на одном из рынков вне США. БАВЕНЦИО®- проприетарное наименование для исследуемого препарата авелумаб, поданное в Европейское агентство по лекарственным средствам.

О метастатической карциноме Меркеля (мКМ)

Метастатическая КМ – редкое агрессивное заболевание, при котором образуются злокачественные клетки в верхнем слое кожи, вблизи нервных окончаний [2,3]. КМ, известная также как нейроэндокринный рак кожи или трабекулярный рак кожи, часто развивается в областях кожи, в наибольшей степени подверженных воздействию солнечного света, включая голову и шею, а также верхние конечности [2,4]. Факторы риска развития КМ включают инсоляцию и инфицирование полиомавирусом клеток Меркеля. Риск повышен у мужчин европеоидной расы старше 50 лет [2,4]. КМ – это высокоиммуногенная злокачественная опухоль, вследствие чего более риск ее развития выше у пациентов с иммунодефицитами (например, у реципиентов трансплантатов солидных органов, пациентов с ВИЧ/СПИД, а также у людей с другими злокачественными новообразованиями, например, с хроническим лимфолейкозом) [2, 4]. Вместо КМ часто ставится ошибочный диагноз других видов рака кожи, а на коже, хронически повреждаемой под воздействием солнца, он растёт с экспоненциальной скоростью 5. Существующие виды лечения КМ в Европе включают оперативное вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию [3]. Лечение метастатической (или IV стадии) КМ в основном паллиативное [3].

Об исследовании JAVELIN Merkel 200

Эффективность и безопасность авелумаба установлены в открытом международном многоцентровом исследовании II фазы JAVELIN Merkel 200, проводимом в единственной группе пациентов с разделением на 2 части:

· Часть A проводилась у 88 пациентов с гистологически подтвержденной мКМ, у которых произошло прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии по поводу отдаленных метастазов. Ожидаемая продолжительность жизни в этой популяции пациентов должна была составлять более 3 месяцев. В целом, в Части A у 59% пациентов сообщалось об одной предшествующей линии противоопухолевой терапии по поводу мКМ, и у 41% – о двух или более линиях предшествующей терапии. Поданные сведения охватывали минимум 18 месяцев наблюдения. Основными параметрами эффективности в части А являлись наилучшие общие ответы и их длительность, согласно критериям RECIST (Критериям оценки ответа со стороны солидных опухолей — Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) в версии 1.1; оценка проводилась независимым центральным комитетом ( independent central review committee , IRC ), не обладающим информацией о характере лечения индивидуальных пациентов; вторичные конечные точки эффективности включали длительность ответа и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

· Часть B на дату закрытия данных включала 39 пациентов с гистологически подтвержденным мКМ, которые ранее не получали системной терапии по поводу метастатического заболевания, при этом у 29 из них было завершены по крайней мере 12 недель наблюдения. Набор в Часть B этого исследования в настоящее время продолжается, в него планируется включить 112 ранее не получавших терапию пациентов. Основной конечной точкой эффективности является устойчивый ответ, определяемый как объективный ответ (полный или частичный ответ) длительностью по крайней мере 6 месяцев; вторичные конечные точки включают наилучший общий ответ, длительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость (ОВ).

Из исследования исключались пациенты с метастазами в ЦНС (в анамнезе или в настоящее время), с аутоиммунными заболеваниями, с наличием в анамнезе других злокачественных новообразований за последние 5 лет, после трансплантации органов, а также с медицинскими состояниями, по поводу которых требовалась системная иммуносупрессивная терапия, с активной ВИЧ-инфекцией, вирусными гепатитами B или C. Пациенты получали препарат авелумаб в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий на протяжении 60 минут каждые 2 недели вплоть до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Авелумаб был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным средствам ( FDA ) в рамках процедуры ускоренной регистрации для лечения ( i ) взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 12 лет и старше с метастатической карциномой Меркеля (мКМ); ( ii ) пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря, у которых произошло прогрессирование заболевания по время или после завершения химиотерапии на основе препаратов платины, либо с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии на основе препаратов платины. Данные показания были одобрены в рамках процедуры ускоренной регистрации на основании данных по частоте ответов со стороны опухоли и длительности ответов. Дальнейшая регистрация по этим показаниям может быть обусловлена подтверждением и описанием клинической эффективности в дальнейших исследованиях.

Важная информация о безопасности

Предупреждения и предостережения при применении препарата БАВЕНЦИО включают иммуноопосредованные нежелательные реакции (в частности, пневмонит, гепатит, колит, эндокринопатии, нефрит и нарушение функции почек, а также прочие нежелательные реакции), инфузионные реакции, а также токсичность в отношении эмбриона и плода.

Наиболее распространённые нежелательные реакции (встречавшиеся у не менее чем 20% пациентов) у больных, получавших авелумаб по поводу метастатической КМ, а также по поводу распространенного или метастатического рака уротелия, включали слабость, скелетно-мышечные боли, диарею, тошноту, инфузионные реакции, периферические отеки, снижение аппетита / гипофагию, инфекции мочевыводящих путей и сыпь.

О компании Pfizer Inc.: совместная работа для построения более здорового мира®

1. BAVENCIO Prescribing Information. Rockland, MA: EMD Serono Inc.; 2017.

2. Schadendorf D et al. Merkel cell carcinoma: epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. European Journal of Cancer 2017;71;53–69

3. American Cancer Society. What is Merkel cell carcinoma?

4. Nghiem P. Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemotherapy regimens in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncology 2017;13(14):1263–1279.

6. NCCN Merkel Cell Carcinoma Guidelines version I. 2017.
www . nccn . org / professionals / physician _ gls / PDF / mcc . pdf . Доступ проверялся в июне 2017 года.

Бавенсио Bavencio, Авелумаб Avelumab

Принцип действия

Бавенсио является моноклональным антителом иммуноглобулина IgG1 (это указано в официальной инструкции к препарату). Попадая в организм, авелумаб связывает мембранные белки надсемейства иммуноглобулинов, которые отвечают за дифференцировку иммунных клеток, тем самым останавливая деление и рост. Также средство стимулирует CTL-клетки, которые уничтожают атипичные клетки собственного организма.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность Авелумаб Merck Europe B.V. были определены в результате двухгодичного клинического исследования JAVELIN Merkel 200. В данном исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 33 до 88 лет, которые ранее получали 1 (59,1%), 2 (29,5%), 3 и более (11,4%) химиотерапевтических обработок.

В ходе исследования пациенты получали Avelumab в дозировке 10 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий один раз каждые 2 недели. Из группы, состоящей из 88 участников, у 33% ответ сохранился на протяжении 18 месяцев, у 13% — более 24 месяцев.

Что касается профиля безопасности Бавенсио, у 67 участников, согласно отзывам, зафиксированы общие несложные побочные эффекты, у 20 — проблемы с иммунитетом. Летальных исходов не было.

Клинические исследования Бавенсио не завершены и планируются до 2024 года, но уже сейчас онкологи рекомендуют купить средство для лечения метастатической карциномы Меркеля. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило лекарственное средство ускорено.

Способ применения

Купить Bavencio можно только по рецепту врача: в Москве препарат по хорошей цене предложен на нашем сайте. Выпускается средство в виде прозрачного, бесцветного или слегка желтоватый концентрированного раствора. Вводится лекарство внутривенно на протяжении 60 минут (доза 10 мг) один раз в 14 дней.

Терапия Авелумаб требует премедикации: в инструкция указано, что первые 4 инфузии предварительно сопровождаются введением парацетамола и антигистаминных препаратов. Премедикация последующих инфузий назначается по усмотрению врача. Модификация лечения не предусмотрена, если переносимость препарата хорошая.

Побочные эффекты

Полный перечень побочных эффектов, возникающих во время терапии Avelumab, указаны в инструкции по применению. Наиболее распространенные реакции — озноб, приливы крови, гипотензия, гипертермия, одышка, крапивница, охриплость, боли в мышцах и брюшной полости.

Реже у пациентов наблюдаются такие нежелательные реакции:

сердечно-сосудистая система: миокардит;

обмен веществ и система пищеварения: отсутствие аппетита;

эндокринные расстройства: гипотиреоз, тиреоидит, острая адренокортикальная недостаточность, гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность;

нервная система: головные боли, головокружение, периферическая невропатия;

желудочно-кишечные расстройства: тошнота и рвота, запоры, диарея, сухость во рту, вздутие живота, панкреатит, колит.

В редких случаях препарат может спровоцировать развитие сахарного диабета, гепатита, острой печеночной недостаточности.

Прежде чем назначить Авелумаб и выдать рецепт, чтобы купить препарат в аптеке, онколог должен ознакомить вас с возможными рисками и перечнем установленных побочных эффектов.

Во время терапии

Во время терапии Бавенсио необходимо исключить возможность зачатия. Поэтому женщинам и мужчинам репродуктивного возраста рекомендуется барьерная контрацепция на протяжении всего периода лечения и спустя 1 месяц после приема последней дозы.

Бавенсио передается от матери плоду: ценой лечения беременной женщины данным препаратом может стать патологическое развитие ребенка, замирание беременности. Также не рекомендуется совмещать химиотерапию с грудным вскармливанием. Возобновлять кормление можно не ранее одного месяца после последнего приема средства.

Где купить препарат

Вам назначили Avelumab и вы ищите, где купить средство в Москве? Обратившись к нам, вы получите полную консультацию о Bavencio: цена, наличие или сроки поставки в Москву. Мы гарантируем оригинальность Bavencio (о чем свидетельствует инструкция по применению ), соблюдение условий транспортировки и хранения, максимально быструю доставку нашими курьерами.

Применение для лечения других форм заболевания

Изначально Авелумаб разрабатывался для лечения редкой формы рака кожи — карцинома Меркеля, и отзывы пациентов свидетельствуют об эффективности такой терапии. Сегодня проводятся дополнительные исследования терапевтических свойств Avelumab относительно рака яичников, мочевого пузыря, почек, вилочковой железы, головы и шеи.

Аналоги и заменители

Bavencio не назначают пациентам с аллергией на авелумаб, маннитол, ледяную уксусную кислоту, полисорбат, едкий натр. Если у вас непереносимость какого либо из перечисленных компонентов, входящих в состав Avelumab, сообщите об этом онкологу и он подберет аналог с подобным фармакологическими свойствами.

Инструкция по применению

Условия транспортировки и хранения

Бавенсио хранят в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 С0, в защищенном от солнца месте. Нельзя замораживать или разогревать средство.

После открытия содержимое флакона должно быть использовано (не подлежит хранению). Разбавленный раствор теряет свои химические и фармакологические свойства при комнатной температуре и выше в течении 24 часов. Есть высокие риски микробного загрязнения.

Эффективность терапии авелумабом (MSB0010718C) у больных метастатической карциномой Меркеля с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии (результаты рандомизированного исследования 2 фазы JAVELIN Merkel 200)

Карцинома Меркеля (КМ) – это редкий нейроэндокринный рак кожи, характеризующийся как агрессивным течением, так и высокой частотой рецидивирования и метастазирования. К сожалению, на сегодняшний день возможности терапии больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после 1 линии химиотерапии крайне ограничены. Известно, что при данном заболевании часто наблюдается повышенная экспрессия PD-L1. Авелумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное анти-PD-L1 IgG1 антитело, эффективность которого была показана при различных видах злокачественных новообразований. Более того, терапия авелумабом обладала приемлемым профилем безопасности. Целью проведения данного клинического исследования 2 фазы (NCT02155647) явилось оценить, насколько монотерапия авелумабом может быть эффективной у больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии. Все участники исследования получали авелумаб в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отказа пациента от участия в исследовании. Эффект оценивался каждые 6 недель. Основным критерием эффективности была частота объективного ответа (ЧОО). Помимо этого оценивались длительность ответа и показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП). На момент среза данных (20 ноября 2015 г.) в исследование было включено 88 больных метастатической КМ. Медиана возраста составила 72,5 (33-88 лет). У 55,7% пациентов общесоматический статус по шкале ECOG был 0, у 44,3% – 1. У 65,9% была проведена 1 линия терапии по поводу метастатического процесса, у 34,1% – более 1. У 18/61 (29,5%) больных, получивших лечение ≥24 недель, ЧОО составила 29,5% (95% ДИ: 18,5-42,6). У 6 (9,8%) был полный ответ, у 12 (19,7%) – частичный ответ и у 7 (11,5%) – стабилизация заболевания. На момент среза данных у 15/18 (83,3%) участников исследования ответ сохранялся. Длительность ответа составила 2,8-14,6+ мес. (медиана не достигнута). У 14/18 больных ответ на лечение был выявлен к 7 неделе терапии. Медиана ВБП составила 2,6 мес. (95% ДИ: 1,4-4,2). Показатель 6-месячной ВБП составил 36% (95% ДИ: 23-49). Нежелательные явления, обусловленные проводимым лечением, были выявлены у 59 (67,0%) больных. Среди них чаще всего (≥10%) встречались утомляемость (21,6%) и реакции, связанные с введением препарата (13,6%). У 3 (3,4%) больных были выявлены нежелательные явления 3 степени.

Таким образом, терапия авелумабом обладала приемлемым профилем безопасности и была эффективной в лечении больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии. Необходимо проведение дополнительных исследований с целью подтверждения полученных результатов.

Источник: Kaufman H, Russell J, Hamid O, et al. 2016 ASCO Annual Meeting. Abstract number 9508.

  • Первое из серии регистрационных исследований, которые компании Merck и Pfizer совместно планируют начать в 2015 г.
  • Исследование запланировано в 290 центрах из более чем 30 стран
  • Первичной конечной точкой исследования является общая выживаемость (ОВ) у пациентов IIIb/IV стадии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с экспрессией лиганда к рецептору программируемой смерти 1 (PD-L1+), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после первичной терапии дуплетами препаратов платины

Компании Merck и Pfizer объявили о начале III фазы (EMR 100070-004) международного исследования, проводимого с целью оценки эффективности и безопасности иммунотерапии рака препаратом Авелумаб (MSB0010718C) в сравнении с терапией доцетакселом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIIb/IV стадии, у которых наблюдалось прогрессирование после первой линии терапии дуплетами препаратов платины.

Данное исследование является открытым многоцентровым рандомизированным клиническим исследованием , в котором пациенты с НМРЛ на стадии IIIb/IV будут получать авелумаб или доцетаксел в соотношении 1:1 независимо от статуса PD-L1. В исследовании примут участие примерно 650 пациентов в 290 центрах, расположенных в более чем 30 странах Северной и Южной Америки, Азии, Африки и Европы. В Северной Америке клинические исследования по поручению компании Merck будет проводить компания EMD Serono, представляющая биофармацевтический бизнес компании Merck в США и Канаде. Исследование является частью JAVELIN – программы клинических исследований препарата Авелумаб.

Первичной конечной точкой исследования является общая выживаемость (ОВ) у пациентов IIIb/IV стадии НМРЛ с экспрессией лиганда к рецептору программируемой смерти 1 (PD-L1+), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после первичной терапии дуплетами препаратов платины. Вторичные конечные точки будут оцениваться во всей исследуемой популяции независимо от статуса PD-L1 и будут включать ОВ, частоту объективного ответа, время до начала прогрессирования заболевания, а также оценку результатов лечения на основании опроса пациентов.

Программа клинических исследований JAVELIN также включает в себя международное исследование II фазы препарата Авелумаб у пациентов с метастатической карциномой Меркеля; международное исследование I фазы препарата Авелумаб у пациентов с метастатическими или местнораспространенными солидными опухолями, и исследование I фазы препарата Авелумаб у японских пациентов с метастатическими или местнораспространенными солидными опухолями, с дополнительной когортой азиатских пациентов с раком желудка. I фаза программы клинических исследований препарата Авелумаб охватывает более 840 пациентов с разными видами опухолей, включая НМРЛ, рак молочной железы, рак желудка, рак яичников, рак мочевого пузыря, меланому и мезотелиому.

Компания Бристол-Майерс Сквибб зарегистрировала в России новое показание для иммуноонкологического препарата Опдиво® (ниволумаб).

Cогласно обновленной инструкции по применению препарат Опдиво® (ниволумаб) показан в качестве монотерапии распространенного или рецидивирующего рака желудка или пищеводно-желудочного перехода после 2-х и более линий системной терапии.1

Теперь препарат Опдиво® (ниволумаб) может назначаться пациентам с 10-тью видами злокачественных новообразований по 14-ти показаниям.

К факторам риска развития рака желудка относятся употребление алкоголя, курение, ожирение, наличие H. Pylori, воспалительные заболевания ЖКТ. 2-5

Заболеваемость раком желудка в России составляет 95 случаев на 100 000 населения. В 2018 году было выявлено 21 279 новых случаев рака желудка, причем у 62.8% пациентов заболевание было выявлено уже на III-IV cтадии. 8

5-летняя общая выживаемость пациентов с распространенными стадиями рака желудка не превышает 5%. 6-7

Согласно данным клинического исследования CheckMate-032, назначение препарата Опдиво® (ниволумаб) у пациентов c распространенным или рецидивирующим раком желудка обеспечивает достижение следующих показателей общей выживаемости:

  • 1-годичная общая выживаемость – 39,9%,
  • 1,5-годичная общая выживаемость – 25%. 9-10

Иммуноонкологический препарат Опдиво® (ниволумаб) является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. 1

Авелумаб представляет собой антитело к белку PD-L1. Авелумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG1лямбда, которое имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

PD-L1 может быть экспрессирован на опухолевых клетках и опухолепроникающих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, обнаруженное на Т-клетках и антигенпредставляющих клетках, подавляет активность цитотоксических Т-клеток, пролиферацию Т-клеток и продуцирование цитокинов. Авелумаб связывает PD-L1 и блокирует взаимодействие между PD-L1 и его рецепторами PD-1 и B7.1. Это взаимодействие блокирует ингибирующие эффекты PD-L1 на иммунный ответ, приводящее к восстановлению иммунных реакций, включая противоопухолевые иммунные ответы. Было также показано, что авелумаб индуцирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность in vitro. В сингенных опухолевых моделях мыши блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Фармакокинетика авелумаба изучалась у 1629 пациентов, получавших дозы от 1 до 20 мг/кг каждые 2 недели. Данные показали, что экспозиция авелумаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз 10-20 мг/кг каждые 2 недели. Стабильные концентрации авелумаба достигались через приблизительно 4-6 недель (2-3 цикла) дозирования, а системное накопление было приблизительно в 1,25 раза.

Геометрический средний объем распределения в стационарном состоянии после введения дозы 10 мг/кг, составлял 4,72 л.

Основным механизмом элиминации авелумаба является протеолитическая деградация. На основе популяционного фармакокинетического анализа у ​​пациентов с солидными опухолями общий системный клиренс составил 0,59 л/сут, а период полувыведения составил 6,1 дня у пациентов, получавших 10 мг/кг.

  • Авелумаб показан для лечения метастатической карциномы из клеток Меркеля у взрослых и детей старше.
  • Авелумаб показан для лечения распространенного или метастатического рака мочевого пузыря у пациентов, которые проявляют прогрессирование заболевания во время или после проведения платиносодержащей химиотерапии.

Авелумаб противопоказан при беременности и лактации.

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов, получающих авелумаб в исследовании JAVELIN Merkel 200 Trial (метастатическая карцинома из клеток Меркеля): утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, скелетно-мышечная боль, артралгия, понос, тошнота, запор, боль в животе, рвота, сыпь и зуд кожи, снижение аппетита, снижение веса, кашель, одышка, головокружение, головная боль, повышенное АД.

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов с распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря в исследовании JAVELIN Solid Tumor: тошнота, боль в животе, понос, запор, рвота, утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, лихорадка, инфекции мочевыводящих путей, снижение веса, скелетно-мышечная боль, одышка, кашель, сыпь и зуд кожи, повышенное АД/гипертонический криз.

Рекомендуемая доза авелумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Иммуно-опосредованный побочные реакции

Авелумаб может вызывать иммуно-опосредованные побочные реакции в том числе с летальным исходом. Среди них иммуно-опосредованный пневмонит, иммуно-опосредованный колит, иммуно-опосредованный гепатит, иммуно-опосредованные эндокринопатии и поражения почек.

Авелумаб может вызывать серьезные и опасные для жизни реакции, связанные с инфузией. Премедикация с антигистаминными препаратами и парацетамолом необходима перед первыми 4 инфузиями. Необходим мониторинг пациентов с признаками инфузионных реакций, включая пирексию, озноб, покраснение, гипотонию, одышку, боли в спине, боли в животе и крапивницу.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать и не встряхивать.

Бавенсио: флакон 200 мг/10 мл; Merck KGaA

Препарат не зарегистрирован в РФ

  • C44.8 Поражения кожи, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
  • C67.9 Мочевого пузыря неуточненной части

Другим важным этапом было выделение первого антигена опухолей человека, распознаваемого Т-клетками [6]. Это стало возможно в результате клонирования гена MAGE (melanoma antigen-encoding gene), который кодирует антигены, распознанные цитотоксическими Т-клетками. Это открытие было не только новым доказательством способности нашей иммунной системы находить и разрушать опухолевые клетки, но также впервые была определена молекулярная природа этих антигенов.

Иммунотерапия: вакцины против рака

Вакцина против рака создана с целью усиления способности иммунной системы человека распознавать и разрушать опухолевые клетки путем стимулирования опухолеспецифичных Т-лимфоцитов. В частности, опухолевые антигены должны быть распознаны Т-клетками с помощью специальных антиген-презентирующих клеток (например, дендритных клеток). Обычно эти антигены представляют собой малые внутриклеточные пептиды, которые на поверхности опухолевых клеток имеют молекулы главного комплекса гистосовместимости и распознаются Т-клетками. Молекулы комплекса гистосовместимости I класса отвечают за презентацию антигена СD3+ CD8+, а II класса – СD3+СD4+.

В настоящее время были обнаружены и изучены тысячи опухолевых антигенов. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях, но он также присутствует на нормальных клетках, не проявляя себя. Другие найденные потенциальные антигены являются пептидами, связанными с мутациями (например, KRAS и связанные с ним мутации), антигены дифференцировки, антигены избыточной экспрессии (например, HER2/neu и раково-эмбриональный антиген) и вирусные антигены (например, HPV).

Рак желудка экспрессирует MAGE в 38% случаев. В доклинических исследованиях показано, каким образом Helicobacter pilori может индуцировать экспрессию МАGE-3 [7,8]. Нановакцина, нагруженная пептидом МАGE-3 с целью усилить иммунный ответ, была изучена на мышиной модели рака желудка. В результате была получена регрессия опухоли [9]. Японскими учеными проведена I/II фаза исследования на 22 больных с распространенным раком желудка с использованием пептидов от VEGF-R1 и VEGF-R2 совместно с применением S-1 и цисплатина. В результате была получена частичная регрессия у 55% больных и увеличение продолжительности общей выживаемости [10]. Кроме того, опухолевые антигены, связанные с HER2/neu, обычно избыточно экспрессируемые при раке желудка, могут играть важную роль в развитии новых подходов к иммунотерапии и вакцинации.

В одном из последних исследовании у 44 больных с распространенным раком желудка были использованы тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с или без химиотерапии [12]. Результаты показали, что общая выживаемость была лучше в группе комбинации химиотерапии с тумор-ассоциированными лимфоцитами. Более того, при раке желудка были исследованы цитокин-индуцированные киллеры [13,14]. Клинические исследования подтвердили что больные, которых лечили химиотерапией в комбинации с цитокин-индуцированными киллерами, обработанными in vitro интерлейкином-2 совместно с антителами анти-СD-3, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными, которым была проведена только химиотерапия. Однако высокая специфичность обработанных киллеров этого типа является крайне важной, позволяя уменьшить риск жизнеугрожающих побочных эффектов, связанных с выраженным иммунным ответом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Чтобы избежать избыточной пролиферации и повреждения ткани, необходимо тщательно регулировать активность Т-клеток. В этот процесс включено несколько иммунных контрольных точек. Т-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и РD-1. Эти молекулы обычно появляются на поверхности Т-клеток после их активации и передают негативный сигнал. Блокада этих рецепторов с помощью антител вызывает повышенную активность Т-клеток, которая достаточно высока при многих видах опухоли.

Не так давно в геномном атласе рака были проанализированы молекулярные характеристики аденокарциномы желудка [15]. Были выделены 4 опухолевых подтипа: опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные опухоли, геномно-стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью. В подгруппе с вирусом Эпштейн-Барр, составляющей 15% от всех, выявлена повышенная экспрессия РD-L1, что говорит о выраженном присутствии иммунных клеток при раке желудка и позволяет использовать ингибиторы иммунных контрольных точек.

Было проведено исследование II фазы с использованием тремелимумаба – полностью гуманизированного моноклонального антигена анти CTLA-4 – в качестве 2-й линии терапии 18 больных раком желудка [16]. Хотя объективный ответ отмечен у 5% больных, медиана выживаемости составила 4,8 мес. и соответствовала таковой при лечении рака желудка с использованием химиотерапии.

Кроме того, можно предположить, что комбинация ингибиторов из 2 блокаторов иммунного ответа может быть более эффективна у больных с распространенным раком желудка. Новый препарат MEDI 4736 является моноклональным антигеном человека IgG1, который связывается с РD-L1 и предотвращает его связывание с РD-1 и СD-80. Полученные в I фазе предварительные данные показали многообещающий клинический эффект препарата при многих видах опухоли [17]. Сегодня продолжается несколько исследований MEDI 4736 как монотерапии, так и в комбинации с иммуномодуляторами, например, тремелимумабом.

Ниволумаб – антитело, которое блокирует взаимодействие между РD-1 и соответствующим лигандом РD-L1. Ниволумаб показал впечатляющую эффективность при многих видах опухолей. В декабре 2014 FDA одобрило ниволумаб для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы после прогрессирования на ипилимумабе (и BRAF ингибиторе при наличии BRAF V600 мутации). Позже ниволумаб получил одобрение в качестве 2-й линии лечения при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Основой тому послужило улучшение общей выживаемости в сравнении с доцетакселом (9,2 мес. vs 6,0 мес., HR 0,59, р=0,00025).

В настоящее время при раке желудка проводится I фаза исследований этого анти-PD-1 иммуностимулирующего антитела самостоятельно или в комбинации. Доклинические исследования показали, что двойная блокада РD-1 и СТLА-4 приводила к повышению выброса цитокинов и увеличивала пролиферацию СD8+ и СD4+ Т-клеток по сравнению с блокадой одного из рецепторов [18,19]. Продолжаются исследования Ib/II фазы по изучению активности ниволумаба в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом у больных метастатическим раком желудка, раком поджелудочной железы, трижды-негативным раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого [20].

Пембролизумаб является высокоспецифичным гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, которое блокирует взаимодействие PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2. Это антитело показало обещающие результаты у 135 больных метастатической меланомой в большом исследовании I фазы (KEYNOTE-001) [21,22]. Использование пембролизумаба привело к общему ответу у 26% больных и имело управляемый профиль токсичности. На этом основании FDA одобрило его для лечения меланомы. Недавно было проведено исследование по безопасности и активности пембролизумаба у больных раком желудка в I фазе, было скринировано 165 больных распространенным раком желудка и гастроэзофагального соединения [23]. 65 больных (40%) были PD-L1 позитивными (критерием служило окрашивание PD-L1 в строме или ≥1% опухолевых клеток), 39 из них получали пембролизумаб (10 мг/кг) каждые 2 недели. У 41% больных отмечено уменьшение опухоли. Общий ответ в азиатской популяции больных составил 32%, в неазиатской – 30%. Отмечено, что лечение больные перенесли хорошо, даже несмотря на то, что они предварительно получали серьезное лечение. Далее, были получены предварительные доказательства взаимосвязи между выживаемостью без прогрессии, ответом опухоли на лечение и экспрессией PD-L1.

Иммунотерапия в настоящее время выходит на передовую позицию. Получены неожиданные результаты, особенно при лечении меланомы, при которой этот терапевтический подход позволил улучшить выживаемость. При раке желудка, несмотря на некоторые результаты, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, открытие эффективных биомаркеров позволило бы сделать важный шаг в определении групп больных, где иммунотерапия была бы оптимальной. Это могло бы не только увеличить количество больных, у которых возможен эффект от лечения, но также выделить больных, у которых возможно развитие выраженной токсичности. Такой подход поможет определить экономическую выгоду от лечения. Следовательно, дальнейшие клинические исследования могли бы быть посвящены изучению потенциальных биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1, инфильтрации иммунными клетками (например, СD8/регуляторные Т-клетки и хемокины) и использования частоты мутаций в опухоли.

Источник статьи: http://rak-onkologiya.ru/konsultacii/avelumab-pri-rake-zheludka.html

Авелумаб при раке желудка

Компания Бристол-Майерс Сквибб зарегистрировала в России новое показание для иммуноонкологического препарата Опдиво® (ниволумаб).

Cогласно обновленной инструкции по применению препарат Опдиво® (ниволумаб) показан в качестве монотерапии распространенного или рецидивирующего рака желудка или пищеводно-желудочного перехода после 2-х и более линий системной терапии.1

Теперь препарат Опдиво® (ниволумаб) может назначаться пациентам с 10-тью видами злокачественных новообразований по 14-ти показаниям.

Рак желудка

К факторам риска развития рака желудка относятся употребление алкоголя, курение, ожирение, наличие H. Pylori, воспалительные заболевания ЖКТ. 2-5

Заболеваемость раком желудка в России составляет 95 случаев на 100 000 населения. В 2018 году было выявлено 21 279 новых случаев рака желудка, причем у 62.8% пациентов заболевание было выявлено уже на III-IV cтадии. 8

5-летняя общая выживаемость пациентов с распространенными стадиями рака желудка не превышает 5%. 6-7

Согласно данным клинического исследования CheckMate-032, назначение препарата Опдиво® (ниволумаб) у пациентов c распространенным или рецидивирующим раком желудка обеспечивает достижение следующих показателей общей выживаемости:

  • 1-годичная общая выживаемость – 39,9%,
  • 1,5-годичная общая выживаемость – 25%. 9-10

Феденко А.А., д.м.н., Заведующий отделом лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена, ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России: «Системная терапия рака желудка остается сложной и актуальной задачей. На сегодняшний день у нас есть варианты для лечения пациентов в первой и второй линии, а вот для пациентов с прогрессией после двух линий терапии эффективный подход к лечению отсутствует. Иммуноонкология уже является стандартом терапии для целого ряда злокачественных новообразований. Новое показание для применения ниволумаба изменит подходы к лечению и перспективы для пациентов с распространенным и рецидивирующим раком желудка.»

Иммуноонкологический препарат Опдиво® (ниволумаб) является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. 1

1 Инструкция по медицинскому применению препарата Опдиво ЛП-004026-190919
2 Gunderson LL, et al. Abeloff’s Clinical Oncology
3 Kleinberg L, et al. Abeloff’s Clinical Oncology
4 de Martel CD, et al. Gastroenterol Clin North Am. 2013;42:219-240
5 Buas MF, Vaughan TL. Semin Radiat Oncol. 2013;23(1):3-9
6 Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html. Accessed June 11, 2019
7 Cancer Information Service. https://ganjoho.jp/data/reg_stat/statistics/brochure/2016/cancer_statistics_2016.pdf. Accessed August 21, 2017
8 Злокачественные новообразования в России в 2018 году под редакцией А.Д. Каприна и др.
9 Boku N, et al. Oral presentation at ESMO 2017
10 Satoh T, et al. Poster discussion presentation at ESMO 2018

Латинское название[править]

Фармакологическая группа[править]

Характеристика вещества[править]

Авелумаб представляет собой антитело к белку PD-L1. Авелумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG1лямбда, которое имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

Фармакология[править]

PD-L1 может быть экспрессирован на опухолевых клетках и опухолепроникающих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, обнаруженное на Т-клетках и антигенпредставляющих клетках, подавляет активность цитотоксических Т-клеток, пролиферацию Т-клеток и продуцирование цитокинов. Авелумаб связывает PD-L1 и блокирует взаимодействие между PD-L1 и его рецепторами PD-1 и B7.1. Это взаимодействие блокирует ингибирующие эффекты PD-L1 на иммунный ответ, приводящее к восстановлению иммунных реакций, включая противоопухолевые иммунные ответы. Было также показано, что авелумаб индуцирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность in vitro. В сингенных опухолевых моделях мыши блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Фармакокинетика авелумаба изучалась у 1629 пациентов, получавших дозы от 1 до 20 мг/кг каждые 2 недели. Данные показали, что экспозиция авелумаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз 10-20 мг/кг каждые 2 недели. Стабильные концентрации авелумаба достигались через приблизительно 4-6 недель (2-3 цикла) дозирования, а системное накопление было приблизительно в 1,25 раза.

Геометрический средний объем распределения в стационарном состоянии после введения дозы 10 мг/кг, составлял 4,72 л.

Основным механизмом элиминации авелумаба является протеолитическая деградация. На основе популяционного фармакокинетического анализа у ​​пациентов с солидными опухолями общий системный клиренс составил 0,59 л/сут, а период полувыведения составил 6,1 дня у пациентов, получавших 10 мг/кг.

Применение[править]

  • Авелумаб показан для лечения метастатической карциномы из клеток Меркеля у взрослых и детей старше.
  • Авелумаб показан для лечения распространенного или метастатического рака мочевого пузыря у пациентов, которые проявляют прогрессирование заболевания во время или после проведения платиносодержащей химиотерапии.

Авелумаб: Противопоказания[править]

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Авелумаб противопоказан при беременности и лактации.

Авелумаб: Побочные действия[править]

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов, получающих авелумаб в исследовании JAVELIN Merkel 200 Trial (метастатическая карцинома из клеток Меркеля): утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, скелетно-мышечная боль, артралгия, понос, тошнота, запор, боль в животе, рвота, сыпь и зуд кожи, снижение аппетита, снижение веса, кашель, одышка, головокружение, головная боль, повышенное АД.

Побочные реакции у ≥ 10% пациентов с распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря в исследовании JAVELIN Solid Tumor: тошнота, боль в животе, понос, запор, рвота, утомляемость, инфузионные реакции, периферические отеки, лихорадка, инфекции мочевыводящих путей, снижение веса, скелетно-мышечная боль, одышка, кашель, сыпь и зуд кожи, повышенное АД/гипертонический криз.

Взаимодействие[править]

Авелумаб: Способ применения и дозы[править]

Рекомендуемая доза авелумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Меры предосторожности[править]

Иммуно-опосредованный побочные реакции

Авелумаб может вызывать иммуно-опосредованные побочные реакции в том числе с летальным исходом. Среди них иммуно-опосредованный пневмонит, иммуно-опосредованный колит, иммуно-опосредованный гепатит, иммуно-опосредованные эндокринопатии и поражения почек.

Авелумаб может вызывать серьезные и опасные для жизни реакции, связанные с инфузией. Премедикация с антигистаминными препаратами и парацетамолом необходима перед первыми 4 инфузиями. Необходим мониторинг пациентов с признаками инфузионных реакций, включая пирексию, озноб, покраснение, гипотонию, одышку, боли в спине, боли в животе и крапивницу.

Условия хранения[править]

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать и не встряхивать.

Торговые наименования[править]

Бавенсио: флакон 200 мг/10 мл; Merck KGaA

Препарат не зарегистрирован в РФ

МКБ-10[править]

  • C44.8 Поражения кожи, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
  • C67.9 Мочевого пузыря неуточненной части

Владимирова Любовь Юрьевна
Руководитель отдела лекарственного лечения опухолей
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России,
председатель регионального отделения RUSSCO, член правления RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор,
Ростов-на-Дону

Несмотря на определенный прогресс в лечении рака желудка, прогноз больных остается неблагоприятным. За последние несколько лет был получен определенный успех при иммунотерапии меланомы, в лечении которой ее применили впервые, а также при раке молочной железы, раке почки, раке предстательной железы и при немелкоклеточном раке легкого. Поэтому журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию «прорывом года» [1]. Интерес к иммунотерапевтическим подходам в лечении рака желудка все больше возрастает.

Известно, что иммунная система позволяет отличать «свое» от «чужого». В гипотезе иммуновыживаемости раковых клеток была представлена концепция, согласно которой иммунная система способна находить и уничтожать появившиеся злокачественные клетки 2. Первоначально эта теория была отвергнута, но постепенно в эксперименте были получены весомые доказательства, и теперь они являются частью теории «иммуноредактирования» рака [5].

Этот процесс имеет 3 основные фазы: устранения («elimination»), равновесия («equilibrium») и избегания («escape»). Во время фазы элиминации рост и размер клеток опухоли могут вызывать изменения в микроокружении и локальное повреждение. Клетки иммунной системы, такие как натуральные киллеры и Т-клетки натуральные киллеры, секретируют гамма-интерферон и цитокины, а также осуществляют ингибирование ангиогенеза и пролиферацию клеток опухоли. Затем антигенпрезентирующие дендритные клетки поглощают опухолевые антигены и активируют Т-лимфоциты для развития иммунного ответа. Самой продолжительной из всех трех фаз является фаза равновесия. В этом процессе CD8+Т-клетки, дендридные клетки и опухолевые клетки находятся в фазе динамического баланса и опухолевые клетки находятся в покое. К сожалению, во время этого долгого процесса генетически нестабильные опухолевые клетки могут выживать, приобрести резистентность, и это приводит к фазе избегания.

Другим важным этапом было выделение первого антигена опухолей человека, распознаваемого Т-клетками [6]. Это стало возможно в результате клонирования гена MAGE (melanoma antigen-encoding gene), который кодирует антигены, распознанные цитотоксическими Т-клетками. Это открытие было не только новым доказательством способности нашей иммунной системы находить и разрушать опухолевые клетки, но также впервые была определена молекулярная природа этих антигенов.

Иммунотерапия: вакцины против рака

Вакцина против рака создана с целью усиления способности иммунной системы человека распознавать и разрушать опухолевые клетки путем стимулирования опухолеспецифичных Т-лимфоцитов. В частности, опухолевые антигены должны быть распознаны Т-клетками с помощью специальных антиген-презентирующих клеток (например, дендритных клеток). Обычно эти антигены представляют собой малые внутриклеточные пептиды, которые на поверхности опухолевых клеток имеют молекулы главного комплекса гистосовместимости и распознаются Т-клетками. Молекулы комплекса гистосовместимости I класса отвечают за презентацию антигена СD3+ CD8+, а II класса – СD3+СD4+.

В настоящее время были обнаружены и изучены тысячи опухолевых антигенов. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях, но он также присутствует на нормальных клетках, не проявляя себя. Другие найденные потенциальные антигены являются пептидами, связанными с мутациями (например, KRAS и связанные с ним мутации), антигены дифференцировки, антигены избыточной экспрессии (например, HER2/neu и раково-эмбриональный антиген) и вирусные антигены (например, HPV).

Рак желудка экспрессирует MAGE в 38% случаев. В доклинических исследованиях показано, каким образом Helicobacter pilori может индуцировать экспрессию МАGE-3 [7,8]. Нановакцина, нагруженная пептидом МАGE-3 с целью усилить иммунный ответ, была изучена на мышиной модели рака желудка. В результате была получена регрессия опухоли [9]. Японскими учеными проведена I/II фаза исследования на 22 больных с распространенным раком желудка с использованием пептидов от VEGF-R1 и VEGF-R2 совместно с применением S-1 и цисплатина. В результате была получена частичная регрессия у 55% больных и увеличение продолжительности общей выживаемости [10]. Кроме того, опухолевые антигены, связанные с HER2/neu, обычно избыточно экспрессируемые при раке желудка, могут играть важную роль в развитии новых подходов к иммунотерапии и вакцинации.

Адоптивная иммунотерапия (или иммунотерапия «адоптивными клетками») является еще одним видом иммунотерапии. Опухолево-специфичные Т-клетки забирают у больного и культивируют in vitro. Затем эти клетки реинфузируются больному в больших количествах. В настоящее время генетическая модификация этих клеток in vitro до их возвращения имеет особое значение. Можно использовать различные типы клеток в качестве активированных киллеров. Некоторые из них были изучены при раке желудка, в том числе лимфоциты, инфильтрирующие опухоль [11].

В одном из последних исследовании у 44 больных с распространенным раком желудка были использованы тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с или без химиотерапии [12]. Результаты показали, что общая выживаемость была лучше в группе комбинации химиотерапии с тумор-ассоциированными лимфоцитами. Более того, при раке желудка были исследованы цитокин-индуцированные киллеры [13,14]. Клинические исследования подтвердили что больные, которых лечили химиотерапией в комбинации с цитокин-индуцированными киллерами, обработанными in vitro интерлейкином-2 совместно с антителами анти-СD-3, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными, которым была проведена только химиотерапия. Однако высокая специфичность обработанных киллеров этого типа является крайне важной, позволяя уменьшить риск жизнеугрожающих побочных эффектов, связанных с выраженным иммунным ответом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Чтобы избежать избыточной пролиферации и повреждения ткани, необходимо тщательно регулировать активность Т-клеток. В этот процесс включено несколько иммунных контрольных точек. Т-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и РD-1. Эти молекулы обычно появляются на поверхности Т-клеток после их активации и передают негативный сигнал. Блокада этих рецепторов с помощью антител вызывает повышенную активность Т-клеток, которая достаточно высока при многих видах опухоли.

Не так давно в геномном атласе рака были проанализированы молекулярные характеристики аденокарциномы желудка [15]. Были выделены 4 опухолевых подтипа: опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные опухоли, геномно-стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью. В подгруппе с вирусом Эпштейн-Барр, составляющей 15% от всех, выявлена повышенная экспрессия РD-L1, что говорит о выраженном присутствии иммунных клеток при раке желудка и позволяет использовать ингибиторы иммунных контрольных точек.

Было проведено исследование II фазы с использованием тремелимумаба – полностью гуманизированного моноклонального антигена анти CTLA-4 – в качестве 2-й линии терапии 18 больных раком желудка [16]. Хотя объективный ответ отмечен у 5% больных, медиана выживаемости составила 4,8 мес. и соответствовала таковой при лечении рака желудка с использованием химиотерапии.

Кроме того, можно предположить, что комбинация ингибиторов из 2 блокаторов иммунного ответа может быть более эффективна у больных с распространенным раком желудка. Новый препарат MEDI 4736 является моноклональным антигеном человека IgG1, который связывается с РD-L1 и предотвращает его связывание с РD-1 и СD-80. Полученные в I фазе предварительные данные показали многообещающий клинический эффект препарата при многих видах опухоли [17]. Сегодня продолжается несколько исследований MEDI 4736 как монотерапии, так и в комбинации с иммуномодуляторами, например, тремелимумабом.

Ниволумаб – антитело, которое блокирует взаимодействие между РD-1 и соответствующим лигандом РD-L1. Ниволумаб показал впечатляющую эффективность при многих видах опухолей. В декабре 2014 FDA одобрило ниволумаб для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы после прогрессирования на ипилимумабе (и BRAF ингибиторе при наличии BRAF V600 мутации). Позже ниволумаб получил одобрение в качестве 2-й линии лечения при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Основой тому послужило улучшение общей выживаемости в сравнении с доцетакселом (9,2 мес. vs 6,0 мес., HR 0,59, р=0,00025).

В настоящее время при раке желудка проводится I фаза исследований этого анти-PD-1 иммуностимулирующего антитела самостоятельно или в комбинации. Доклинические исследования показали, что двойная блокада РD-1 и СТLА-4 приводила к повышению выброса цитокинов и увеличивала пролиферацию СD8+ и СD4+ Т-клеток по сравнению с блокадой одного из рецепторов [18,19]. Продолжаются исследования Ib/II фазы по изучению активности ниволумаба в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом у больных метастатическим раком желудка, раком поджелудочной железы, трижды-негативным раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого [20].

Пембролизумаб является высокоспецифичным гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, которое блокирует взаимодействие PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2. Это антитело показало обещающие результаты у 135 больных метастатической меланомой в большом исследовании I фазы (KEYNOTE-001) [21,22]. Использование пембролизумаба привело к общему ответу у 26% больных и имело управляемый профиль токсичности. На этом основании FDA одобрило его для лечения меланомы. Недавно было проведено исследование по безопасности и активности пембролизумаба у больных раком желудка в I фазе, было скринировано 165 больных распространенным раком желудка и гастроэзофагального соединения [23]. 65 больных (40%) были PD-L1 позитивными (критерием служило окрашивание PD-L1 в строме или ≥1% опухолевых клеток), 39 из них получали пембролизумаб (10 мг/кг) каждые 2 недели. У 41% больных отмечено уменьшение опухоли. Общий ответ в азиатской популяции больных составил 32%, в неазиатской – 30%. Отмечено, что лечение больные перенесли хорошо, даже несмотря на то, что они предварительно получали серьезное лечение. Далее, были получены предварительные доказательства взаимосвязи между выживаемостью без прогрессии, ответом опухоли на лечение и экспрессией PD-L1.

Иммунотерапия в настоящее время выходит на передовую позицию. Получены неожиданные результаты, особенно при лечении меланомы, при которой этот терапевтический подход позволил улучшить выживаемость. При раке желудка, несмотря на некоторые результаты, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, открытие эффективных биомаркеров позволило бы сделать важный шаг в определении групп больных, где иммунотерапия была бы оптимальной. Это могло бы не только увеличить количество больных, у которых возможен эффект от лечения, но также выделить больных, у которых возможно развитие выраженной токсичности. Такой подход поможет определить экономическую выгоду от лечения. Следовательно, дальнейшие клинические исследования могли бы быть посвящены изучению потенциальных биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1, инфильтрации иммунными клетками (например, СD8/регуляторные Т-клетки и хемокины) и использования частоты мутаций в опухоли.

  1. Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342: 1432-1433.
  2. Burnet FM. Cancer: a biological approach. Brit Med J. 1957; 1: 841-847.
  3. Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res. 1970; 13: 1-27.
  4. Thomas L. Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive states. Sherwood Lawrence, MD New York, Paul B. Hoeber, Inc., 1959, 667 pp.
  5. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991-998.
  6. Van der Bruggen, Traversari C, Chomez P, et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991; 254: 1643-1647.
  7. Inoue H, Mori M, Honda M, et al. The expression of tumor-rejection antigen ‘MAGE’ genes in human gastric carcinoma. Gastroenterology. 1995; 109: 1522-1525.
  8. Fukuyama T, Yamazaki T, Fujita T, et al. Helicobacter pylori, a carcinogen, induces the expression of melanoma antigen-encoding gene (Mage)-A3, a cancer/testis antigen. Tumor Biol. 2012; 33: 1881-1887.
  9. Yang J, Li ZH, Zhou JJ, et al. Preparation and antitumor effects of nanovaccines with MAGE-3 peptides in transplanted gastric cancer in mice. Chin J Cancer. 2010; 29: 359-364.
  10. Masuzawa T, Fujiwara Y, Okada K, et al. Phase I/II study of S-1 plus cisplatin combined with peptide vaccines for human vascular endothelial growth factor receptor 1 and 2 in patients with advanced gastric cancer. Int J Oncol. 2012; 41: 1297-1304.
  11. Yamaue H, Tanimura H, Tsunoda T, et al. Clinical application of adoptive immunotherapy by cytotoxic T lymphocytes induced from tumor-infiltrating lymphocytes. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1990; 25: 978-989.
  12. Kono K, Takahashi A, Ichihara F, et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial. Clin Cancer Res. 2002; 8: 1767-1771.
  13. Jiang J, Xu N, Wu C, et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokine-induced killer cells. Anticancer Res. 2006; 26: 2237-2242.
  14. Jiang JT, Shen YP, Wu CP, et al. Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 6155-6162.
  15. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-209.
  16. Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 16: 1662-1672.
  17. Segal N. Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3002).
  18. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Prc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 4275-4280.
  19. Duraiswamy J, Kluger H, Callahan MK, et al. Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors.Cancer Res. 2013; 369: 122-133.
  20. Callahan M, Bendell J, Chan E, et al. Phase I/II, open-label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) as monotherapy or combined with ipilimumab advanced or metastatic solid tumor. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr TPS3114).
  21. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 134-144.
  22. Robert C, Ribas A, Wolchok JD,e t al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384: 1109-1111.
  23. Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al. A phase 1b study of pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer. Annals Onc. 2014; Suppl 5: v1-v41.



Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник статьи: http://okulovka-adm.ru/avelumab-pri-rake-zheludka/

Рейтинг
( Пока оценок нет )
С болезнью на ТЫ