Актуальность темы при раке желудка

Актуальность рака желудка в россии

Рак желудка (РЖ) — вторая по частоте причина смерти от злокачественных новообразований в мире. В России рак желудка встречается более чем в 2.5 раза чаще, чем в западноевропейских странах и более чем в 6 раз чаще, чем в США.

В структуре онкологической заболеваемости рак желудка по России занимает второе место, уступая лишь раку легкого у мужчин и раку молочной железы у женщин. По показателям смертности от рака желудка Россия занимает первое место в мире [16].

5-летняя выживаемость при I стадии составляет 58-89%, II — 34%, IIIA — 20 %, IIIB-IV — 7 — 14 % [55].

Отдаленные результаты хирургического лечения рака желудка зависят от стадии заболевания, гистологической структуры опухоли, своевременности начатого лечения и радикальности выполненного оперативного вмешательства (чистота линии резекции и объем лимфаденэктомии) [38].

Точное стадирование, как на дооперационном этапе, так и

интраоперационном, позволяет заранее спланировать и выбрать оптимальной объем оперативного вмешательства. Этому способствует совершенствование методов диагностики с целью раннего выявления заболевания.

В отношении улучшения непосредственных результатов лечения существует комплекс пери- и интраоперационных мероприятий, направленных на профилактику возможных осложнений. Особенно высоки риски развития послеоперационных осложнений у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, что зачастую вынуждает выполнять таким больным меньшие по объему оперативные вмешательства, которые носят либо циторедуктивный, либо паллиативный характер, что, в свою очередь, приводит к плохим отдаленным результатам, или вовсе отказывать им в оказании хирургического лечения. Улучшение как непосредственных, так и отдаленных результатов хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка с высоким периоперационным риском является важным аспектом и

связано с разработкой определенной хирургической тактики и более пристальным наблюдением за такими пациентами в послеоперационном периоде [47, 48].

В свою очередь, максимально радикальные операции в объеме R0 и расширение объема лимфаденэктомии позволяет улучшить отдаленные результаты лечения больных раком желудка [18].

Более половины пациентов с диагнозом рака желудка поступают на лечение с III или IV стадией заболевания, когда хирургическое лечение не достаточно эффективно [16,75]. Поэтому, несмотря на значительные достижения в хирургическом лечении рака желудка, даже при полном удалении первичной опухоли и увеличении объема лимфаденэктомии, часто отмечается прогрессирование заболевания за счет имплантационного метастазирования с диссеминацией опухоли по брюшине и развитием канцероматоза. Диссеминация опухоли и канцероматоз является наиболее частой причиной интраперитонеального рецидива заболевания и генерализации процесса, что обусловливает крайне неблагоприятный прогноз [25,103].

Имплантационный путь метастазирования рака желудка приводит к канцероматозу брюшины у 30-40% оперированных больных и является одной из ведущих причин смерти. Ряд морфологических форм рака (перстневидноклеточный, недифференцированный, диффузный тип по классификации P.Lauren) отличаются высокой способностью к имплантационному метастазированию.

При этом, несмотря на отсутствие метастазов в регионарных лимфоузлах, комплексы опухолевых клеток могут обнаруживаться непосредственно в перигастральной клетчатке, что может рассматриваться как начальная стадия канцероматоза. При наличии у пациента рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования расширенная D2 лимфаденэктомия не приводит к улучшению отдаленных результатов [31,121].

Улучшение результатов хирургического лечения рака желудка также связывают с поиском возможностей предупреждения имплантационного

метастазирования, когда диссеминация по брюшине происходит в результате распространения опухолевых клеток в свободную брюшную полость, минуя лимфатический барьер [163].

В последние десятилетия возрос интерес к изучению эффективности внутрибрюшного введения противоопухолевых препаратов при раке желудка, как способа профилактики и лечения канцероматоза брюшины [42,78].

Наряду с этим продолжаются попытки улучшить отдаленные результаты с помощью адъювантной и неоадъювантной системной полихимиотерапии. Перспективность этих методов сомнений не вызывает, однако они направлены в основном на профилактику гематогенного и лимфогенного метастазирования рака желудка [130].

На сегодня перспективным подходом по улучшению результатов хирургического лечения больных раком желудка может стать поиск индивидуальных прогностических критериев, таких как молекулярногенетические свойства опухоли и генетические составляющие организма человека, которые можно определить как генетический фон [3]. В связи с этим оценка молекулярно-генетических изменений в опухоли и генотипирование человека для определения влияния его генетического фона на рост опухоли, возможно, станет одним из факторов прогноза эффективности комбинированно лечения рака желудка.

В настоящее время активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику дополнительные молекулярные опухолевые маркеры, которые характеризуют степень агрессивности опухолевого процесса, позволяют прогнозировать клиническое течение и чувствительность опухоли к проводимой терапии. К этим онкологическим маркерам можно отнести структурные и функциональные повреждения, выявляемые в геноме опухолевой клетки. Подобные повреждения приводят к изменению генов — регуляторов клеточного цикла, показателей метастатической и инвазивной активности, к повреждению генов, кодирующих адгезионные белки и факторы активности неоангиогенеза, к аномальному метилированию регуляторных областей генов-супрессоров, к изменению активности и экспрессии теломеразы в клетках опухолей и.т.д. Подобные онкологические маркеры являются достаточно чувствительными и специфичными, достаточно просты в лабораторном исследовании, однако их применение требует тщательной научной разработки и подготовки для внедрения в клиническую практику [15].

Другим направлением в молекулярной онкологии являются

молекулярно-генетические исследования, связанные с характеристикой генетических составляющих организма пациента. Собственный генетический фон имеет большое влияние на рост опухоли, и определяет чувствительность к проведенной терапии [27]. Для этого проводятся генотипирование пациента по полиморфным вариантам в генах, имеющих большое значение для канцерогенеза желудка или влияющих на детоксикацию лекарственных препаратов, используемых при лечении. Наличие определенных полиморфных вариантов в генах может значительно повышать риск развития рака желудка у пациента. Выявление молекулярно-генетических маркеров в опухоли и генетических факторов, оказывающих влияние на развитие рака желудка, а также на эффективность лекарственных средств, является важной научной и клинической задачей, решение которой, возможно, позволит выработать индивидуальный подход к лечению пациента [6,13].

Таким образом, поиск дополнительных индивидуальных прогностических факторов с целью улучшить результаты хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка, которыми могут стать молекулярногенетические особенности организма и опухоли, стало основанием для проведения данного исследования.

Цель и задачи планируемого исследования

Оценить результаты радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка, с учетом клинико

морфологических и молекулярно -генетических факторов в рамках комбинированного лечения.

1. Изучить непосредственные результаты радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка в зависимости от объема оперативного лечения.

2. Оценить отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка в зависимости от объема оперативного лечения и клинико-морфологических характеристик опухоли.

3. Провести анализ распределения полиморфных вариантов гена TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и гена ТР53(72 Arg>Pro, Ins 16bp) в группах больных местнораспространенным раком желудка с различными клиническими и морфологическими характеристиками опухоли.

4. Провести исследование связи полиморфных вариантов гена TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и гена ТР53(72 Arg>Pro, Ins 16bp) с эффективностью комбинированного лечения, включающего радикальное оперативное лечение и адъювантную химиотерапию на основе 5-ФУ, у больных местнораспространенным раком желудка.

5. Определить клинико-морфологические и молекулярно-генетические факторы, имеющие прогностическую значимость для клинического течения рака желудка и эффективности химиотерапии в рамках комбинированного лечения у больных местно-распространенным раком желудка.

Проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов радикального хирургического лечения больных местно -распространенным раком желудком c высоким периоперационным риском в корреляции с объемом оперативного вмешательства. Показано, что при местнораспространенном раке желудка выполнение субтотальной и предельно субтотальной дистальных резекций желудка у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями при соблюдении микроскопически чистых краев резекции (R0) с расширенной лимфаденэктомией достоверно приводит к улучшению как непосредственных результатов лечения за счет снижения количества послеоперационных осложнений, так и отдаленных результатов, повышая 3-х летнюю выживаемость.

Изучены клинико-морфологические характеристики опухоли в ассоциации с отдаленными результатами лечения больных местно — распространенным раком желудка после радикальных операций. Показано, что низкая степень дифференцировки опухоли, перстневидно-клеточный рак, диффузный тип по классификации Р. Lauren, а также манифестация рака желудка у больных в возрасте моложе 60 лет достоверно ухудшают отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных местно — распространенным раком желудка.

Впервые в России проведено исследование полиморфных вариантов гена TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и ТР53(72 Arg>Pro, Ins 16bp) у больных местнораспространенным раком желудка. Определена связь полиморфизмов генов TYMS и ТР53 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и эффективностью проводимой комбинированной терапии у больных местно — распространенным раком желудка. При исследовании полиморфизмов гена TYMS впервые показано, что у пациентов с генотипом А-6/А-6 достоверно чаще встречаются опухоли с высокой и умеренной степенью дифференцировки, а также интестинальный тип по классификации Р. Lauren, генотип 2R/2R достоверно связан с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, сочетанный генотип 3G/3G с рецидивом рака желудка в течение первых 3-лет после операции на фоне комбинированного лечения с применением фторпиримидинов, тогда как сочетанный генотип 2G/3C напротив, достоверно связан с отсутствием рецидива. При исследовании полиморфизмов гена ТР53 впервые выявлено, что генотип Pro/Pro у больных ассоциирован с развитием рецидива рака желудка на фоне комбинированного лечения с применением фторпиримидинов, в то время как генотип Arg/Pro достоверно чаще определялся при отсутствии рецидива.

Показано, что 3-х летняя безрецидивная и общая выживаемость больных с генотипом 3R/3R (TYMS), которым проводилась адъювантная

химиотерапия с применением схем на основе производных 5 -ФУ после радикально выполненных операций, достоверно ниже, чем у больных с генотипом 3R/2R. Генотип Pro/Pro (TP53) достоверно ассоциирован со

снижением 3-х летней безрецидивной выживаемости по сравнению с Arg/Arg и Arg/Pro.

Показано, что у больных местно-распространенным раком желудка с отягощенным соматическим статусом выполнение субтотальной и предельно субтотальной дистальных резекций желудка с расширенной

лимфаденэктомией в рамках онкологического радикализма не повышает частоту послеоперационных интра- и экстраабдоминальных осложнений, уменьшая послеоперационную летальность и койко-день, и не снижает 3-х летнюю выживаемость по сравнению с гастрэктомией.

Определены клинико-морфологические характеристики рака желудка, связанные с вероятностью развития рецидива опухоли после радикальных оперативных вмешательств, которые могут быть использованы в качестве факторов благоприятного и неблагоприятного прогноза заболевания у больных местно-распространенным раком желудка.

Выявлены генотипы по генам TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и ТР53(72 Arg>Pro, Ins 16bp), имеющие связь с клинико -морфологическими характеристиками опухоли у больных местно-распространенным раком желудка. Определены генотипы у пациентов, которые характерны для благоприятного (TYMS: A-6/A-6, 2G/3C; ТР53: Arg/Pro) или агрессивного (TYMS: 2R2/R, 3G/3G; ТР53: Pro/Pro) течения рака желудка, что подтверждает возможность их использования в качестве индивидуальных прогностических факторов в системе оценки клинического течения местно -распространенного рака желудка.

Определены генотипы, которые достоверно cвязаны с более высокой чувствительностью опухоли к химиотерапии на основе 5-ФУ (TYMS: 3R/2R; TP53: Arg/Arg, Arg/Pro) и c более низкой чувствительностью (TYMS: 3R/3R;

ТР53: Pro/Pro). Показана возможность использования генотипирования пациентов для индивидуального прогноза эффективности комбинированного лечения с применением производных фторпиримидинов у больных местно — распространенным раком желудка.

Положения, выносимые на защиту

1. Оперативное лечение больных местно-распространенным раком желудка с высоким периоперационным риском в объеме субтотальной и предельно субтотальной дистальных резекций желудка с расширенной лимфаденэктомией улучшает непосредственные результаты лечения, снижая количество интра- и экстраабдоминальных осложнений, и не ухудшает отдаленные результаты по сравнению с гастрэктомией.

2. На отдаленные результаты лечения больных местно -распространенным раком достоверно влияют клинико-морфологические особенности опухоли, такие как низкая степень дифференцировки опухоли, перстневидно-клеточный рак, диффузный тип по классификации Р. Lauren и возраст больных моложе 60 лет, ухудшая выживаемость больных после радикально выполненных операций.

3. Полиморфные варианты генов TYMS (R2/R3, G>C, Del6 bp) и ТР53(72Arg>Pro, Ins16bp) достоверно ассоциированы с клиникоморфологическими характеристиками рака желудка, такими как степень дифференцировки опухоли, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, а также с вероятностью развития рецидива на фоне комбинированного лечения.

4. Полиморфные варианты генов TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и ТР53 (72Arg>Pro, Ins16bp) ассоциированны с 3-х летней выживаемостью больных, которым проводилась адъювантная химиотерапия с применением схем на основе производных фторпиримидинов после радикально выполненных операций у больных местно-распространенным раком желудка.

5. Клинико-морфологические характеристики опухоли (степень дифференцировки опухоли, тип по классификации Р. Lauren, возраст больных) и генотипирование больных по полиморфизмам генов TYMS (R2/R3, G>C, Del 6bp) и ТР53 (72Arg>Pro, Ins16bp) могут выступать в качестве индивидуальных факторов прогноза благоприятного или агрессивного течения рака желудка и эффективности комбинированной терапии.

Автор принимал непосредственное участие в лечении пациентов (включая предоперационную подготовку, оперативное вмешательство, послеоперационный период), ведении больных, контрольном обследовании, сборе материала, анализе клинических и лабораторных данных и статистической обработке полученных результатов.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в которых изложены основные положения диссертации, из них 4 в рецензируемых ВАК РФ и 3 в зарубежных изданиях.

Диссертация апробирована на кафедре факультетской хирургии №1 лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на VIII ^езде онкологов и радиологов стран Евразии и СНГ (Казань, 16 — 18 сентября 2014 г.); на XVIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 11 — 13 ноября 2014 г.); на конкурсе молодых ученых в рамках XVIII Российского онкологического конгресса (Москва, 11 — 13 ноября 2014 г.); на конкурсе молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 21- 22 ноября, 2014 г.)

Работа является частью проекта «Новая система молекулярногенетических маркеров в диагностике рака желудка», который стал номинантом в категории «Лучший проект года», подноминации «Лучший научно — исследовательский проект» Всероссийской премии в области онкологии ассоциации онкологов России IN VITA VERITAS (Санкт-Петербург, 12 сентября 2013г).

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Результаты проведенных научных исследований внедрены в практическую работу в Клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Использование основных положений диссертации в практической работе позволило с помощью клинико-морфологических характеристик и молекулярно-генетических факторов осуществлять индивидуализированный подход в прогнозировании клинического течения рака желудка и выбора оптимального лечения больных местно -распространенным раком желудка.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками, содержит 26 таблиц, библиография включает 167 источников, из них 55 отечественных и 112 зарубежных.

Еще по теме ВВЕДЕНИЕ:

  1. Введение
  2. Во введении
  3. ВВЕДЕНИЕ
  4. Введение
  5. ВВЕДЕНИЕ
  6. Введение
  7. ВВЕДЕНИЕ
  8. ВВЕДЕНИЕ
  9. ВВЕДЕНИЕ
  10. Введение
  11. ВВЕДЕНИЕ
  12. ВВЕДЕНИЕ
  13. ВВЕДЕНИЕ
  14. ВВЕДЕНИЕ

Учебное мультимедийное пособие по факультетской хирургии

Рак желудка АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В России рак желудка занимает второе место в структуре онколо- гической заболеваемости, уступая лишь раку лёгкого у мужчин и раку молочной железы у женщин. В 2005 г. в Российской Федерации выяв- лены 43 377 первичных больных раком желудка (в 1995 г. — 52 495). Мужчины страдают приблизительно в 2 раза чаще женщин. Средний возраст больных составляет 65,5 года, пик заболеваемости приходится на 75—79 лет. В возрасте до 30 лет рак желудка у женщин регистрируют чаще. По запущенности у первичных больных эта форма уступает только раку пищевода. Летальность на первом году с момента подтверждения диагноза достигает 54,6%. Необходимость в повышении онкологической настороженности и принятии мер по раннему выявлению опухоли очевидна.

Схема А.В. Мельникова

1 бассейн – собирает лимфу от пилорического отдела желудка по большой кривизне. 1 этап- л/у в желудочно-ободочной связке по большой кривизне. 2 этап – л/у по нижнему краю головки панкреас. 3 этап – л/у в толще брыжейке тонкой кишки. 4- забрюшинные, парааортальные л/у. 2 бассейн – лимфа от пилороантрального отдела по малой кривизне и части тела желудка: 1 этап- ретропилорические л/у 2 этап – л/у в малом сальнике, у дистальной части малой кривизны, в области привратника и 12- перстной кишки. 3 этап- л/у в толще печёночно-желудочной связки. 4- л/у в воротах печени. 3 бассейн — самый большой и основной. По малой кривизне, в толще желудочно-поджелудочной связке, по ходу левых желудочных сосудов. 1 этап- л/у в малом сальнике. 2 этап- л/у в толще желудочно-поджелудочной связке, по ходу левых желудочных сосудов. 3 этап- л/у по верхнему краю поджелудочной железы 4 этап- л/у параэзофагеальные выше и ниже диафрагмы. 4 бассейн — от вертикальной части большой кривизны, передней и задней стенок, свода желудка. 1 этап- л/у в желудочно-ободочной связке. 2 этап- л/у по ходу коротких артерий желудка. 3 этап- л/у в воротах печени. 4 этап- селезёнка.

Рис. Схема А.В. Мельникова – 4 основных бассейна лимфооттока

С 1998 г. Японское научное общество по изучению рака желудка рекомендует детальное ранжирование лимфатических узлов, формирующих 4 уровня -метастазирования рака желудка. Выделяют 16 групп регионарных лимфатических узлов — от N 1 до N 4 (не путать с де- скриптором системы TNM!). • Первый уровень: перигастральные лимфатические коллекторы связочного аппарата желудка (1— 6). • Второй уровень: лимфатические узлы по ходу левой желудочной артерии (7), общей печёночной артерии (8а+р), чревного ствола (9), ворот селезёнки (10), селезёночной артерии (11). • Третий уровень: лимфатические коллекторы гепатодуоденальной связки (12а+р+Ь), ретропанкреатодуоденальные (13), корня брыжейки ободочной кишки (14). • Четвёртый уровень: лимфатические узлы по ходу верхней брыжеечной артерии (15) и парааортальные (16).

Общепризнанные факторы риска развития рака желудка

Высокое содержание соли в продуктах (солёная и вяленая рыба, различные консерванты). Высокое потребление нерафинированных масел. Низкое содержание в рационе молока и молочных продуктов. Курение в сочетании с употреблением алкоголя. Употребление горячей пищи. Нерегулярное питание. Более сильным фактором, влияющим на частоту заболеваемости, является воздействие окружающей среды.

Рис. Схема метастазирования в зависимости от локализации поражения (по Пеку)

Фоновые заболевания, при которых рак желудка возникает с повышенной частотой

Хронический атрофический гастрит. Хроническая язва желудка и культи желудка после дистальной резекции. Аденоматозные полипы желудка. Кишечная метаплазия Гиперпластическая гастропатия. Пернициозная анемия. Основным предраковым заболеванием считают хронический гастрит (до 90% случаев), в том числе в оперированном желудке. Меньшее значение имеют аденомы (около 8%), гиперпластические полипы (до 3%) и язва желудка (менее 1%). Классификация Необходимо обратить внимание на трактовку первичной локализации опухоли в зоне пищеводно-желудочного перехода. С 1997 г. по предложению экспертов Международной ассоциации по изучению рака желудка выделено 3 типа поражений этой зоны: • I тип (рак нижней трети пищевода) — аденокарцинома нижнегрудного отдела пищевода; обычно возникает из пищевода Барретта на участке, расположенном выше зубчатой линии на 5 см, и инфильтрирует стенку пищеводно-желудочного перехода сверху вниз. • II тип (рак кардиального отдела желудка) — опухоль кардиального отдела или пищеводно-желудочного перехода на 1 см выше или на 2 см ниже зубчатой линии. • К III типу (субкардиальный рак) относят опухоль верхней трети желудка, расположенную на 2—5 см ниже зубчатой линии, с инфильтрацией стенки пищевода снизу вверх. Определение гастроэзофагеального рака влияет на статистические показатели при проведении клинических исследований и учёте результатов лечения. Если более 50% первичной опухоли располагается в пищеводе, её относят к раку нижней трети пищевода. Если 50% первичного очага находится ниже пищеводно-желудочного соединения, речь идёт о раке желудка. При поражении в одинаковой степени пищевода и желудка нозологическую принадлежность определяют с учётом гистологической структуры. Для пищевода характерны плоскоклеточный рак, мелкоклеточная и недифференцированная формы опухоли. Аденокарциному и перстневидно-клеточный типы относят к раку желудка. Макроскопическая классификация рака желудка по Боррманну • 1-й тип — грибовидный, или полиповидный; • 2-й тип — язвенный с чётко очерченными краями; • 3-й тип — язвенно-инфильтративный; • 4-й тип — диффузно-инфильтративный (linitis plastica); • 5-й тип — неклассифицируемые опухоли. Макроскопические типы раннего рака желудка Ранним раком желудка считают первичную опухоль категории Т1 (инвазия в пределах слизисто-подслизистого слоя) при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов (рис. 13-1). • 1-й тип — возвышенный (высота опухоли больше толщины слизистой оболочки). • 2-й тип — поверхностный: — 2а — приподнятый тип; — 2Ь — плоский тип; — 2с — углублённый. • 3-й тип — изъязвлённый (язвенный дефект слизистой оболочки). Гистологическая классификация • Папиллярная аденокарцинома. • Тубулярная аденокарцинома: — высоко дифференцированная; — умеренно дифференцированная. • Низкодифференпированная аденокарцинома. • Муцинозная аденокарцинома. • Перстневидно-клеточная аденокарцинома. • Аденоплоскоклеточный рак. • Плоскоклеточный рак. • Карциноидная опухоль. • Недифференцированный рак. • Другие формы рака. Объём лимфодиссекции Для обозначения объёма лимфодиссекции применяют буквенно- цифровой код. • DO — без лимфодиссекции либо неполное удаление перигастральных лимфатических узлов. • D1 (стандартная лимфаденэктомия) — удаление перигастральных лимфатических узлов. • D2 (расширенная лимфаденэктомия) — полное удаление лимфатических узлов 1-го и 2-го порядка. • D3 (расширенная лимфаденэктомия) — полное удаление лимфатических узлов 1-го, 2-го и 3-го порядка. • О4(сверхрасширеннаялимфаденэктомия, парааортальная лимфаденэктомия) — дополнительное удапение парааортальных лимфатических узлов от устья нижней брыжеечной артерии до бифуркации аорты. Клиническая картина До 80% больных ранним раком не предъявляют жалоб. Нередко обращение к врачу обусловлено фоновой и сопутствующей патологией. Выраженные симптомы заболевания обычно свидетельствуют о местно-распространённом или метастатическом процессе. Наиболее характерны следующие жалобы: • дискомфорт или боль в эпигастральной области (60-90%); • анорексия, потеря массы тела (50%); • рвота кофейной гущей, мелена (10—15%); • тошнота, рвота (40%); • прогрессирующая дисфагия (характерна для рака кардиального отдела желудка и кардиоэзофагеального перехода); • быстрое насыщение (может свидетельствовать о диффузной инфиль- тративной опухоли); • общая слабость, быстрая утомляемость; • чувство переполнения желудка после еды; • повторная рвота ранее съеденной пищей (свидетельствует о стенозе привратника при поражении антрального отдела). Особую настороженность следует проявлять при появлении вышеуказанных симптомов у лиц старше 50 лет, относящихся к группе риска по раку желудка. Симптомы запущенного заболевания: • объёмное образование в животе; • асцит; • гепатомегалия; • бледность кожи вследствие тяжёлой анемии; • желтуха; • увеличенные лимфатические узлы в левой надключичной области (метастаз Вирхова); • увеличенные левые подмышечные лимфатические узлы (ирландский узел); • увеличенные периумбиликальные лимфатические узлы (узлы сестры Марии Джозеф); • объёмное образование яичников (метастаз Крукенберга); • крупный опухолевый узел в тазу, определяемый при ректальном и вагинальном исследовании (выступ Блюмера), мтс Шницлера; • кахексия; • паранеопластический синдром. Осложнения: желудочное кровотечение и кишечная непроходимость.

Отдалённые метастазы желудка

Вирховский метастаз (или симптом Труазье)- в левом венозном углу, над левой ключицей. Крукенберговский метастаз- в яичники. Карциноматоз брюшины. Шницлеровский метастаз — в Дугласовом пространстве. Метастаз в пупок (узелок медсестры Джозеф) Метастаз в подмышечную область

Синдром малых признаков А.И. Савицкого, 1966

Изменение общего самочувствия больного, выражающееся в беспричинной слабости, снижения трудоспособности, быстрой утомляемости; Немотивированное стойкое снижение аппетита, иногда полная потеря его, вплоть до отвращения к пище; Явления «желудочного дискомфорта»: потерю физиологического чувства удовлетворения от принятой пищи, ощущение переполнения желудка, распирание его газами, чувство тяжести, иногда болезненность в подложечной области, изредка тошнота и рвота; Беспричинное прогрессирующее похудание больного, замечаемое им или окружающими, сопровождающееся бледностью покровов и другими явлениями анемизации, необъяснимыми иными, нежелудочными расстройствами; Психическую депрессию – потеря радости жизни, интереса к труду и окружающему, апатия, отчуждённость. Эти признаки, однако далеко не ранние, а результат тяжёлого и далеко зашедшего поражения. Они не специфичны.

Клиническая классификация рака желудка по стадиям

Классификация рака желудка

В настоящее время в практической онкологии применяют 2-е наиболее часто используемые классификации рака желудка. Классификация японской Ассоциации по раку желудка (JGCA) –более детальна и практична. Она даёт детальный подход в описании самой опухоли, включая морфологическую классификацию, локализацию, форму роста, глубину инвазии, в сочетании с топографическим подходом в классификации регионарных л/коллекторов. Классификация международного противоракового союза (UICC) и американского Объединённого противоракового комитета (AJCC).

Диагностика рака желудка

ФГДС Рентгенологическое исследование. На сегодняшний день лапароскопическое исследование является обязательным методом в предоперационном стадировании рака желудка и должно рутинно выполняться всем пациентам. Ультразвуковое исследование –обязательно. Достаточно высока эффективность экстракорпорального УЗИ для оценки глубины инвазии стенки желудка и предоперационного определения ст. Место компьютерной томографии остаётся неопределённым. Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) Дифференциальный диагноз Клинические варианты течения

Клиника заболевания зависит от:

Анатомической формы опухоли, Локализации, Темпа роста, Метастазирования, Местного распространения по желудочной стенке Перехода опухоли на соседние органы.

Обязательные моменты операции при раке желудка

Необходимо удалять малую кривизну ( в ней главный лимфатический коллектор). Независимо от стадии опухолевого процесса обязательным является удаление желудочно-поджелудочной связки с расположенными в ней л/узлами. При любом виде радикального вмешательства обязательно удаление регионарных л/узлов III бассейна.

Макроскопические признаки злокачественной язвы

Неровность краёв язвы с подрытостью одного и возвышением и «наползанием» другого края. Неправильная форма (амёбоподобная). Зернистость слизистой вокруг язвы, утолщение слизистой. Края язвы иногда ярко-красного цвета, напоминают по виду сочные грануляции. Дно сравнительно плоское, неглубокое, серого цвета, зернистое. Слизистая вокруг раковой язвы вялая, бледная, рыхлая кровоточит. Изъязвления краёв язвы. Основание злокачественного изъязвления ригидно, а складки слизистой конвергируют к одному из краёв.

Дифференциальная диагностика каллёзной язвы и изъязвившейся опухоли

1- Характер лимфоузлов в большом и малом сальниках: — большие, мягкие подвижные л/у характерны для язвенного процесса, Малые, плотные и малоподвижные или крупные, плотные, белесоватого цвета характерны для карциномы. 2- Плоскостные воспалительные спайки брыжейки поперечной ободочной кишки со стенкой желудка, поддающиеся разъединению, характерны для язвенного процесса, Прорастание желудочной опухоли в mesocolon характерно для рака, но встречается и при язве.

Дифференциальная диагностика каллёзной язвы и изъязвившейся опухоли (продолжение)

3- Механическое раздражение путём трения марлевым шариком стенки желудка в области сомнительной опухоли вызывает сосудистую реакцию, выражающуюся в покраснении типа «пламени пожара» при язве язве (симптом Hacker), тогда какпри раке эта реакция не наступает. 4- При впячивании в язвенную нишу здоровой слизистой, она прилипает и удерживается до ближайшей перистальтической волны, тогда как при раковой язве такого прилипания не наблюдается (симптом Payr).

Рак или полип?

Полипозный рак имеет значительные размеры (не менее 2см), широкое основание,переходящее в окружающую слизистую. На верхушке такого «полипа» м.б.эрозии, кровоизлияния, отёк, некроз, т.е. признаки его разрушения. Маленькие размеры полипа, узкое основание, сочность не нарушенной слизистой обычно гворят об аденоматозном полипе.

Радикальность хирургических вмешательств при раке желудка

Радикальные операции (Тип А) – отсутствие резидуальной опухоли с высокой вероятностью полного выздоровления. Условно-радикальные (Тип В) – отсутствие резидуальной опухоли, но при вероятности наличия субклинических опухолевых очагов. Паллиативные операции (Тип С) – надичие резидуальной опухоли. Тип А – радикальные операции –отсутствие резидуальной опухоли с высокой вероятность полного излечения. Тип В – условно-радикальные операции – отсутствие резидуальной опухоли, но при вероятности наличия субклинических опухолевых очагов. Тип С – паллиативные операции – наличие резидуальной опухоли. Лечение больных ранним раком В Западной Европе ранний рак желудка выявляют у 10-12% первичных больных, в Японии этот показатель превышает 40%. Среди ранних форм преобладают опухоли кишечного типа (50-70%), I—II (а, Ь) типов. Однако ранний рак диффузного типа характеризуется большей глубиной инвазии и обычно соответствует Пс—III типам. Вышеперечисленные особенности открывают возможности эндоскопического лечения раннего рака желудка. Критерии отбора боль- ных для эндоскопической резекции: рак желудка, морфологически со- ответствующий папиллярной или тубулярной аденокарциноме, типов I—Па и lib размерами до 2 см или типа Пс без изъязвления размером до 1 см. При планировании эндоскопической резекции обязательно выполняют эндоскопическое УЗИ для оценки глубины инвазии и состояния лимфатических узлов. При ФЭГДС используют окраску метиленовым синим для выявления очагов дисплазии. Перед выполнением резекции под основание опухоли вводят физиологический раствор и таким образом приподнимают её над остальной слизистой оболочкой , что уменьшает риск перфорации. Далее опухоль иссекают электрокоагулятором единым блоком до мышечного слоя. В послеоперационном периоде назначают ингибиторы протонного насоса (омепразол). Удалённый фрагмент исследуют, при обнаружении инвазии подслизистого слоя планируют резекцию желудка. Общая 5-летняя выживаемость после эндоскопических резекций составляет 86%, что соответствует результатам стандартного хирургического лечения. Частота местных рецидивов достигает 4,5%, однако повторные резекции нередко позволяют получить полную ремиссию. Альтернативные методы включают фотодинамическую терапию и лазерную деструкцию, однако опыт их применения пока недостаточен. Общим недостатком этих методов считают невозможность полного гистологического исследования удалённой опухоли, что не позволяет достоверно судить об истинной глубине инвазии.

Выбор объёма удаления желудка

Показанием к выполнению дистальной субтотальной резекции желудка является локальный неинфильтративный тип опухоли, локализованной в антральном отделе желудка, без перехода на угол желудка (который рассматривается как нижняя треть желудка). Во всех случаях инфильтративных опухолей, а также при локализации экзофитных опухолей с переходом на тело желудка обязательным является выполнение гастрэктомии. При лечении рака желудка более 80% должна составлять гастрэктомия. При выходе процесса на серозную оболочку желудка необходимым минимальным объёмом операции является комбинированная гастрэктомия со спленэктомией с обязательным выполнением диссекции D2.

Выбор объёма удаления желудка

Проксимальная субтотальная резекция желудка м.б. выполнена лишь при небольшой опухоли менее 4см, локализующейся в проксимальном отделе желудка , без

Источник статьи: http://okulovka-adm.ru/aktualnost-raka-zheludka-v-rossii/

Актуальность рака желудка в россии

  • Компании
    • Takeda. О компании, буклеты, каталоги, контакты
    • Olympus. О компании, буклеты, каталоги, контакты
    • Boston Scientific. О компании, буклеты, каталоги, контакты
    • Pentax. О компании, буклеты, каталоги, контакты
    • Fujifilm & R-Farm. О компании, буклеты, каталоги, контакты
    • Erbe. О компании, буклеты, каталоги, контакты
    • Еще каталоги
  • Мероприятия
    • Предстоящие мероприятия
    • Прошедшие мероприятия
    • Фотоотчеты
  • Информация
    • С чего начать
    • Новости
    • Последние публикации
    • Приказы
    • СОП
    • Протоколы
    • Клинические рекомендации
    • Клинические случаи
    • Статьи
    • Видео
    • Вопрос-ответ
    • Опросы
    • Все для работы
    • Вакансии и работадатели
  • Обучение
    • Классификации
    • Азбука Эндоскописту
    • Академия EndoExpert.ru
    • Атлас Эндоскопии
    • Викторина EndoQuizTime
    • Тесты, клинические задачи
    • Вебинары
    • НМО, Аккредитация
    • Проект StandUp
    • Проект EndoEnglish
    • Проект Liversurgery.ru
  • Классификации
  • Атлас
  • Quiz
  • Разделы
  • Пациенту
    • О Эндоскопии
    • О Гастроэнтерологии
    • Подготовка к колоноскопии
    • Подготовка к гастроскопии
    • Подготовка к исследованию
    • Полезные статьи
    • Найти врача
    • Записаться на операцию
    • Анализы перед операцией
    • Задать вопрос
    • Записаться на прием

Просмотренные публикации

QR-код этой страницы

Для продолжения изучения на мобильном устройстве ПРОСКАНИРУЙТЕ QR-код с помощью спец. программы или фотокамеры мобильного устройства

Случайный выбор

данная функция, случайным образом выбирает информацию для Вашего изучения,
запустите выбор нажав кнопку ниже

Случайный выбор

Обратная связь
Напишите нам

Сообщение об ошибке
Что улучшить?

Авторы: В.М. Хомяков 1 А.Д. Ермошина 2 С.С. Пирогов 3 А.Б. Рябов 4 2017г.
Об авторах: 1. кандидат медицинских наук, руководитель торакоабдоминального хирургического отделения отдела торакоабдоминальной онкохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
2. аспирант торакоабдоминального хирургического отделения отдела торакоабдоминальной онкохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
3. кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник эндоскопического отделения МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
4. доктор медицинских наук, руководитель отдела торакоабдоминальной онкохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

Из данной публикации Вы узнаете:

Анонс:

Рак желудка — полиэтиологичное заболевание, которое развивается под воздействием и при взаимодействии внешних и внутренних факторов. РЖ кишечного типа и РЖ диффузного типа имеют различный патогенез и факторы риска. Оценка факторов риска позволяет осуществлять профилактику заболевания, а также выявлять группы риска, в которых необходимо проводить мероприятия по профилактике и ранней диагностике РЖ.

Полный текст статьи:

Несмотря на неуклонное снижение заболеваемости раком желудка (РЖ) во второй половине XX века, он остается одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований человека, занимая пятое месте среди всех злокачественных новообразований и третье — в структуре смертности при злокачественных новообразованиях [1, 2].

В нашей стране ежегодно диагноз РЖ впервые устанавливают примерно около 36 тыс. пациентам. Мужчины болеют в 1,3 раз чаще женщин, пик заболеваемости приходится на возраст 64–68 лет [4].

Понимание основных причин и механизмов развития РЖ, знание ключевых факторов риска позволяют активно выявлять предраковые заболевания и начальные формы РЖ среди лиц, относящихся к группе риска развития данного заболевания.

Типы рака желудка по Lauren и их особенности

При рассмотрении факторов риска следует учитывать, что РЖ является гетерогенным заболеванием, включающим различные по этиологии и патогенезу гистологические и генетические формы опухолей. Предикторы развития РЖ для каждой формы следует рассматривать отдельно.

Первое деление РЖ в зависимости от молекулярно-генетических и патоморфологических особенностей было отражено в классификации, предложенной P. Lauren еще в 1965 г.

Согласно данной классификации, были выделены кишечный и диффузный типы РЖ [6].

Рак желудка кишечного типа (РЖКТ)

Рак желудка кишечного типа (РЖКТ) по строению сходен с опухолями кишечника (откуда и берет свое название) и представлен отчетливо выраженными железистыми структурами, состоящими из высокодифференцированного цилиндрического эпителия с развитой щёточной каёмкой (рис. 1).

Эта форма опухоли, локализующаяся преимущественно в дистальных отделах желудка, исторически преобладала в регионах с высокой заболеваемостью [7].

  • В патогенезе РЖКТ превалируют экзогенные факторы, включающие особенности питания и образа жизни (см. «Пищевые факторы риска»), а также хроническая инфекция Helicobacter pylori (H. рylori).
  • При развитии этой формы опухоли отчетливо прослеживается каскад последовательных предраковых изменений слизистой оболочки: хронический активный гастрит без атрофии -> хронический атрофический гастрит -> кишечная метаплазия и дисплазия с последующим переходом тяжелой дисплазии в инвазивный РЖ [8].
  • В то же время молекулярно-генетические механизмы возникновения РЖКТ по-прежнему неясны. РЖКТ чаще метастазирует гематогенно, экспрессирует Her2/neu в 5–10% случаев и характеризуется относительно более благоприятным течением и прогнозом.
  • Именно заболеваемость РЖ этой формы снизилась в наибольшей степени под воздействием изменений характера питания и широкого применения антигеликобактерной терапии [9].

Следует отметить, что аденокарцинома кардии и нижней трети пищевода, хотя и формально представлена опухолью кишечного типа, существенно отличается от дистального РЖКТ по патогенезу, генетическому профилю (CIN-тип), течению и прогнозу [10].

Рак желудка диффузного типа (РЖДТ)

Рак желудка диффузного типа (РЖДТ) представлен слабоорганизованными группами клеток или одиночными клетками с большим содержанием муцина в цитоплазме, оттесняющего ядро к периферии (перстневидные клетки) (рис. 2).

  • Морфологические особенности РЖДТ обусловлены потерей факторов клеточной адгезии, что способствует более активной инвазии и раннему началу метастазирования [11]. Одним из ключевых механизмов патогенеза (но, по-видимому, не единственным) данной формы РЖ является утрата экспрессии белка межклеточных контактов Е-кадгерина в результате изменения активности гена CDH1. Этот белок находится на поверхности клеточных мембран и отвечает за создание межклеточных соединений, тем самым поддерживая структуру эпителиальной ткани [12].
  • Изменение активности гена CDH1 чаще всего (в 40–83% случаев) является следствием спорадических соматических мутаций [13].
  • Для РЖДТ нехарактерно наличие фоновых заболеваний, однако существуют наследственные формы (наследственный РЖДТ — НРЖДТ), обусловленные передачей дефектного гена CDH1, расположенного в хромосоме 16q22.1.
  • Эта форма рака наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется ранней манифестацией (см. далее).
  • Принимая во внимание сложности ранней диагностики РЖДТ, а также учитывая его крайне агрессивное течение и неблагоприятный прогноз, пациенты с подтвержденной мутацией СDH1 и семейным анамнезом могут являться кандидатами для выполнения профилактической гастрэктомии [14].
  • На фоне общего снижения заболеваемости РЖ удельный вес РЖДТ продолжает увеличиваться [15].
  • В отличие от РЖКТ при РЖДТ не выявлено стадийности поражения слизистой оболочки, предшествующего развитию злокачественного процесса, даже если имеется колонизация слизистой оболочки H. pylori.
  • Еще одной особенностью РЖДТ является мультифокальный характер поражения [16]. Для РЖДТ характерны диффузный инфильтративный рост и высокая частота развития карциноматоза брюшины.
  • Опухоль этого типа чаще развивается у лиц молодого возраста и отличается агрессивным течением, низкой чувствительностью к химиотерапии и неблагоприятным прогнозом [17].

Предраковые заболевания и изменения

В контексте рассматриваемой проблемы следует разделять собственно факторы риска и предраковые заболевания или изменения, возникшие под воздействием факторов риска и являющиеся промежуточным звеном в процессе злокачественной трансформации нормальной слизистой оболочки желудка.

К основным предраковым заболеваниям желудка в настоящее время относят

  • аденоматозные полипы (риск малигнизации 8–59%) и
  • хронический атрофический гастрит (повышает риск развития заболевания в 3–18 раз), как типа А, так и типа Б [18, 19].

Атрофический гастрит характеризуется прогрессирующей атрофией железистого эпителия с потерей обкладочных клеток, а также компенсаторным увеличением производства сывороточного гастрина, являющегося мощным индуктором пролиферации клеток эпителия желудка.

  • Уменьшение количества нормальных экзокринных желез слизистой оболочки желудка вызывает гипохлоргидрию (снижение выработки соляной кислоты), что приводит к повышению уровня рН в желудке.
  • Аномально высокий уровень рН благоприятствует колонизации слизистой оболочки микробными агентами, часть которых содержит нитратредуктазу, обеспечивающую процессы нитрозирования, вызывающие генетические изменения в клетке.
  • На фоне атрофического гастрита также уменьшается количество эндокринных клеток, способствующих регенерации слизистой оболочки [20].

Именно на фоне атрофического гастрита, как правило, реализуется каскад патологических изменений, приводящих к РЖКТ.

Аденоматозные полипы (АП) составляют 6–10% всех полипов желудка.

  • АП обычно возникают на фоне хронического атрофического гастрита.
  • Они, как правило, одиночные, расположены в антральном отделе, изредка — в теле желудка и кардии, характеризуются небольшой частотой малигнизации.
  • Риск малигнизации возрастает с увеличением размера полипа и неровности его контура, а также с нарастанием выраженности диспластических изменений [21].

Помимо атрофического гастрита и АП, вклад в развитие РЖ вносят

  • язвенная болезнь желудка вследствие общности их этиологических факторов (заболеваемость выше в 1,8 раза),
  • гипертрофическая гастропатии — болезнь Менетрие (риск малигнизации 2–15%) и
  • иммунодефицитные состояния (гипогаммаглобулинемия) [22].

Непосредственно предраковыми изменениями слизистой оболочки являются кишечная метаплазия и дисплазия желудочного эпителия.

Кишечная метаплазия — потенциально обратимое состояние, которое развивается в ответ на хроническую инфекцию H. pylori, рефлюкс желчи, воздействие ионизирующего излучения и другие повреждающие факторы.

К предраку также относят дисплазию эпителия желудка различной степени тяжести, при этом тяжелая дисплазия является облигатным предраком и в некоторых странах (например, в Японии) ее рассматривают как ранний рак желудка и подвергают обязательному эндоскопическому лечению [23].

Вероятность малигнизации при легкой, умеренной и значительной степени выраженности дисплазии составляет 21, 33 и 57% соответственно.

Все факторы риска можно условно разделить на экзогенные и эндогенные (см. таблицу).

Экзогенные факторы риска

К пищевым факторам, которые достоверно повышают риск развития РЖ, относят

  • потребление чрезмерного количества поваренной соли,
  • диету с высоким (более 30 г/сут) содержанием мясных продуктов, приготовленных с использованием соли, копчения, консервантов (processed meat), а также
  • пищевые нитраты и нитрозосодержащие компоненты.
  • Известно, что потребление поваренной соли в больших количествах приводит к повреждению слизистой оболочки желудка, при этом повышается ее восприимчивость к воздействию других канцерогенных факторов.
  • Избыточное потребление соленой пищи также ассоциировано с увеличением инфицированности H. pylori, а их синергическое взаимодействие вызывает ускорение процессов, приводящих к злокачественной трансформации слизистой оболочки желудка [26, 27].

Пищевые нитраты и нитрозосодержащие соединения

Канцерогенными факторами принято считать также пищевые нитраты и нитрозосодержащие соединения, попадающие в организм человека из потребляемой пищи, алкоголя, табачного дыма и других источников окружающей среды.

  • N-нитрозосоединения образуются после потребления нитратов, которые являются естественными компонентами пищевых продуктов, таких как овощи и картофель, а также используются в качестве пищевых добавок при изготовлении некоторых сыров и колбасных изделий.
  • Процесс всасывания нитратов происходит в желудке, в дальнейшем нитраты секретируются слюнными железами в составе слюны (в концентрированной форме), где происходит их восстановление до нитритов с помощью бактерий, обитающих в ротовой полости, которые содержат фермент нитратредуктазу.
  • Нитриты могут также взаимодействовать с такими соединениями, как амины, амиды и аминокислоты, с образованием N-нитрозосоединений (нитрозаминов и нитрозамидов), которые обладают широким спектром биологических эффектов, основные из которых — канцерогенный, тератогенный и мутагенный.

Согласно результатам большого числа исследований, преобладание в рационе жареной пищи, обработанного мяса и рыбы (с низким содержанием овощей, фруктов, молока и витамина А), а также алкоголя было связано с повышением риска развития РЖ [29, 30]. Мета-анализ показал, что относительный риск развития РЖ, связанный с потреблением 30 г обработанного мяса в день (примерно половина средней порции), составил 1,15 (95% CI 1.04–1.27) [31].

Однако существуют пищевые факторы, способные снизить риск развития РЖ, — свежие овощи и фрукты [32]. Кроме того, показано, что риск развития РЖКТ, в том числе ассоциированного с инфекцией H. pylori, может быть снижен на фоне регулярного применения нестероидных противовоспалительных препаратов [34].

Патогенез протективных факторов

Считается, что протективный эффект свежих овощей и фруктов связан с высоким содержанием витамина С, который уменьшает образование N-нитрозосоединений.

Инфекционные факторы

К инфекционным факторам относят

  • инфекцию H. pylori и
  • вирус Epstein–Barr (EВV).
  • По данным ВОЗ, инфекция H. pylori относится к канцерогенам 1-й группы [35].
  • H. pylori тропен к слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.
  • Особенность этого микроорганизма состоит в способности повреждать слизистую оболочку желудка путем высвобождения ферментов и токсинов и тем самым повышать уязвимость слизистой оболочки желудка к кислотно-пептическому повреждению.
  • Кроме того, иммунный ответ организма на H. pylori вызывает воспалительную реакцию, которая в свою очередь усугубляет повреждение ткани.
  • Хроническое воспаление, индуцированное H. pylori, приводит к нарушению секреторной функции желудка разной степени выраженности и развитию хронического гастрита.

Считается, что именно H. pylori является причиной перехода от хронического воспаления к атрофии и последующей метаплазии. Запуск процесса канцерогенеза связан, предположительно, с окислительным стрессом, обусловленным индукцией синтеза оксида азота в ответ на воспаление, обусловленное наличием инфекции H. pylori.

Оксид азота может вызвать повреждение ДНК эпителиальных клеток, что ведет к активации каскада последовательных предраковых изменений слизистой оболочки желудка:

  • хронический активный гастрит без атрофии →
  • хронический атрофический гастрит →
  • кишечная метаплазия (полная, неполная) →
  • дисплазия →
  • инвазивный рак [36].

Существует четыре серотипа H. pylori в зависимости от выработки микроорганизмами вакуолизирующего цитотоксина VacA и цитотоксинассоциированного белка CagA:

  • серотип I (CagA+, VacA+),
  • серотип Iа (CagA+, VacA–),
  • серотип Ib (CagA–, VacA+),
  • серотип II (CagA-, VacA–) [37].

H. pylori может транслоцировать белок CagA в клетки желудочного эпителия.

  • После транслокации CagA способен активировать или инактивировать некоторые специфические внутриклеточные сигнальные пути клетки хозяина.
  • CagA нарушает механизмы, поддерживающие нормальную эпителиальную дифференцировку, включая адгезию клеток, полярность клеток и ингибирование миграции.
  • Следствием этого может быть злокачественная трансформация клеток желудочного эпителия.
  • Наиболее онкогенны серотипы I и Iа.
  • Определение серотипа штаммов H. pylori у инфицированных лиц имеет важное прогностическое значение, так как у пациентов, у которых выявлены CagА(+)-штаммы H. pylori, риск развития язвенной болезни и РЖ значительно выше, чем у инфицированных CagА(–)-штаммами [38].

Цитотоксин VacA ведет себя как пассивный переносчик мочевины, который потенциально способен увеличить проницаемость желудочного эпителия для мочевины, тем самым создавая благоприятную среду для инфицирования H. pylori.

Хроническая инфекция H. pylori и вызываемый ею атрофический гастрит достоверно повышают риск развития РЖ обоих типов, а эрадикационная терапия снижает этот риск.

Однако возникновение опухоли в желудке нельзя объяснить воздействием только инфекционного фактора. Известно, что РЖ развивается у очень небольшого процента лиц, инфицированных H. pylori. Заболеваемость по регионам также не совпадает с инфицированностью (самая высокая инфицированность в Африке, где низкая заболеваемость РЖ) [39].

Наконец, парадоксальным является тот факт, что среди больных с дуоденальными язвами, вызванными H. pylori, заболеваемость РЖ не повышается или даже снижается.

Степень вирулентности различных штаммов H. pylori, а также полиморфизм генов цитокинов хозяина непосредственно влияют на исходы H. pylori-инфекции, включая малигнизацию.

Все это свидетельствует о том, что РЖ –полиэтиологичное заболевание, возникающее при одновременном воздействии и взаимодействии множества факторов, одним из которых может быть данный инфекционный агент.

Вирус Epstein–Barr (EВV)

Вторым инфекционным фактором, который может быть ответствен за развитие РЖ, является EBV: ДНК этого вируса обнаруживают у 5–10% больных РЖ [40].

EBV-ассоциированный РЖ имеет клинические особенности:

  • чаще развивается у мужчин,
  • локализуется преимущественно в кардии или теле желудка,
  • реже метастазирует в лимфатические узлы [41].
  • У больных EBVассоциированным раком РЖ чаще выявляют его диффузный тип.
  • Однако прогноз при EBVассоциированном РЖ все же лучше, чем при других формах.

Факторы внешней среды и образа жизни

К факторам внешней среды и образа жизни относят

  • курение табака (в 1,5 раза повышает риск развития РЖ), ожирение (OR1,22 при BMI>25),
  • низкий социальный статус и
  • ряд профессиональных вредностей, в частности связанные с добычей угля, производством резины и металла [42].

Риск развития РЖ может повышаться в результате медицинских воздействий.

  • Одним из основных ятрогенных факторов является резекция желудка в анамнезе, при этом злокачественная трансформация после резекции желудка по Бильрот II наблюдается чаще, чем после резекции по Бильрот I [43]. Это может быть связано с рефлюксом желчи и панкреатического сока, изменяющих pH в желудке и способствующих поддержанию хронического воспаления слизистой оболочки. Риск развития РЖ возрастает с увеличением времени, прошедшего после оперативного вмешательства.
  • Длительный (в течение нескольких лет) прием ингибиторов протонной помпы и Н2-блокаторов, а также
  • лучевое воздействие на брюшную полость по поводу лимфомы Ходжкина, особенно в сочетании с прокарбазином (OR=77,5), также являются ятрогенными факторами развития РЖ [44].

Эндогенные факторы риска

Строго наследственными формами РЖ в настоящее время считают три генетических синдрома:

  1. Наследственный рак желудка диффузного типа (НРЖДТ), вызываемый мутациями гена CDH1, который отвечает за экспрессию белка межклеточных контактов E-кадгерина (данная форма РЖ рассмотрена выше);
  2. синдром GAPPS (от англ. — gastric adenocarcinoma & proximal polyposis of the stomach);
  3. синдром фамильного РЖ кишечного типа (FIGC).

Наследственный рак желудка диффузного типа

  • Наиболее тяжелым из этих синдромов является НРЖДТ, при котором вероятность развития РЖ в течение жизни превышает 80%.
  • Средний возраст больных, в котором возникает опухоль при НРЖДТ, составляет 38 лет.
  • Одной из наиболее вероятных генетических основ данного синдрома является мутация гена CDH1, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу [45].

Согласно международным рекомендациям 2015 г., НРЖДТ можно заподозрить при наличии одного из следующих критериев:

  • если имеется как минимум два случая развития РЖ в семье, из которых хотя бы в одном возник РЖДТ;
  • если РЖДТ развился у пациента в возрасте до 40 лет;
  • если имеется сочетание РЖДТ и долькового рака молочной железы у одной больной или у близких родственников при возникновении любой из этих опухолей в возрасте до 50 лет.
  • Данная форма наследственного РЖ характеризуется ранней манифестацией, агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом.
  • Сочетание клинических критериев НРЖДТ и подтвержденной мутации CDH1 может явиться показанием к выполнению профилактической гастрэктомии в молодом возрасте [46].

Синдром GAPPS (от англ. — gastric adenocarcinoma & proximal polyposis of the stomach )

  • Синдром GAPPS обусловлен развитием полипоза фундальных желез в проксимальной части желудка без поражения двенадцатиперстной и толстой кишки.
  • Тип наследования данной патологии аутосомно-доминантный, однако характерна неполная пенетрантность.
  • Рак при этой наследственной патологии локализуется исключительно в проксимальной части желудка [47].

Синдром фамильного РЖ кишечного типа (FIGC) .

  • Наличие синдрома FIGC у пациента с отягощенным семейным анамнезом по РЖ следует заподозрить при выявлении опухоли кишечного типа и отсутствии полипов в желудке [48].
  • Тип наследования данной патологии также аутосомно-доминантный.

Генетические нарушения, ответственные за развитие двух последних синдромов (GAPPS, FIGC), не установлены.

Риск развития РЖ повышен при наследственных синдромах, сопровождающихся полипозом кишечника:

  • семейном аденоматозном полипозе,
  • наследственном неполипозном колоректальном раке (до 10%),
  • синдроме Li Fraumeni, синдроме Peutz–Jeghers и других [49–50].

При наблюдении за этими больными необходимы не только исследование толстой кишки, но и выполнение гастроскопии.

Таким образом, РЖ — полиэтиологичное заболевание, развивающееся под воздействием и при взаимодействии различных факторов риска, как внешних, так и внутренних. Это одна из немногих форм рака, в развитии которой была доказана роль инфекционных агентов. Две основные формы РЖ (кишечного типа и диффузного типа) имеют различный патогенез и факторы риска. Оценка факторов риска позволяет осуществлять профилактику данного заболевания и формировать группы риска для регулярного эндоскопического исследования.

Источник статьи: http://endoexpert.ru/stati/sovremennye-predstavleniya-o-faktorakh-riska-razvitiya-raka-zheludka/

Рейтинг
( Пока оценок нет )
С болезнью на ТЫ